二甲雙胍與胰腺癌患者生存期Meta分析

何 勇，冉玲蓉，李 禮，何 慶

(昆明醫科大學第六附屬醫院 肝膽外科，云南 昆明 653100)

·薈萃分析·

二甲雙胍與胰腺癌患者生存期Meta分析

何 勇，冉玲蓉，李 禮，何 慶

(昆明醫科大學第六附屬醫院 肝膽外科，云南 昆明 653100)

目的系統評價二甲雙胍對胰腺癌患者總生存期的影響。方法檢索EMBase、PubMed數據庫，檢索日期限定為建庫至2017年6月。由2名作者獨立對文獻進行篩選、數據提取及文獻質量評估。以Newcastle-Ottawa scale(NOS)評分法評估文獻質量，≥6分為高質量文獻。結果共納入11篇文獻。薈萃分析顯示：與非二甲雙胍治療相比，二甲雙胍治療能提高胰腺癌患者總生存期(OS)(HR=0.85； 95%CI=0.75～0.95，P=0.006)，在亞組分析中的亞洲國家和高質量的文章中也得到了這種結果。結論與非二甲雙胍治療相比，二甲雙胍治療能提高胰腺癌患者的總生存期。

胰腺腫瘤；二甲雙胍；總生存期；meta分析

胰腺癌是發達國家癌癥死亡的第五大病因，因發現較晚，并缺乏生物標記物，5年生存率小于5%[1]。最近的研究顯示二甲雙胍使胰腺癌罹患風險下降[2- 3]。盡管使用二甲雙胍可以預防胰腺癌的發生，但是目前尚不清楚是否影響胰腺癌患者的生存。鑒于二甲雙胍能否提高胰腺癌患者總生存期目前存在爭議[4]，我們對相關文獻進行系統評價和薈萃分析，探討二甲雙胍對胰腺癌患者的生存影響，為胰腺癌的臨床治療提供較可靠的證據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 以EMBase、PubMed數據庫為主要來源采用計算機檢索，檢索詞為：metformin or Biguanide or Dimethylbiguanide，pancreatic cancer or neoplasm or carcinoma or adenocarcinoma or tumor，prognosis or survival or mortality。檢索日期限定為建庫至2017年6月。

1.2文獻的納入標準 ①語言為英文，均為評估二甲雙胍對胰腺癌生存率或死亡率影響的臨床研究報告，研究類型為隊列研究;②文獻包含胰腺癌生存或死亡的風險比(HR)及95%可信區間(95%CI)；③樣本量≥100；④臨床研究數據庫來源無重疊。

1.3文獻的排除標準 ①個案報告、綜述、薈萃分析、會議文件；②動物研究或體外研究；③無生存或死亡有關數據。

1.4數據提取及質量評價 由2名作者獨自對文獻進行篩選、數據提取及文獻質量評價。以新紐卡斯爾-渥太華(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評分法評估文獻質量，超過6分為高質量文獻。

1.5統計學方法 應用Stata 13.0軟件進行Meta數據處理，通過Q檢驗(Cochran Q test)和I2檢驗(I2test)進行異質性分析。如果I2>50%或P<0.1，表明研究間異質性較大，選擇隨機效應模型處理數據;如果I2<50%或P>0.1，表明研究間異質性較小，則選擇固定效應模型處理數據。如異質性較大則進行亞組分析，尋找異質性來源。發表偏倚通過Begg測試和Egger測試進行檢測。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1檢索結果 初檢得到498篇文獻，剔除重復文獻及經過閱讀標題、摘要和全文后，共納入11篇文獻[4-14]，均為隊列研究。流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2納入文獻及質量評價 其中Currie等包括2個研究，共12個獨立研究。文獻質量NOS評分為3～8分。見表1。

表1 入選文獻質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1總體分析 11篇文獻包括12個獨立研究，患者10 556例，其中7 224例接受了二甲雙胍或二甲雙胍聯合其他藥物治療。各研究間存在異質性(I2=70.7%，P<0.01)，選擇隨機效應模型。薈萃結果顯示，二甲雙胍治療能提高胰腺癌患者總生存期，與非二甲雙胍組比較差異有統計學意義(HR=0.85，95%CI=0.75～0.95，P=0. 006)。見圖2。

2.3.2亞組分析 ①以亞洲國家和西方國家為亞組進行分析。以亞洲國家為亞組，I2=0，P=0.84，無異質性，選擇固定效應模型，結果顯示，二甲雙胍治療使胰腺癌患者總生存期延長，與非二甲雙胍組比較差異有統計學意義(HR=0.64，95%CI=0.52～0.80，P<0.01)，見圖3。以西方國家為亞組，I2=69.7%，P=0.001，存在異質性，選擇隨機效應模型分析，結果顯示，二甲雙胍對胰腺癌患者總生存期延長不明顯，與非二甲雙胍組比較差異無統計學意義(HR=0.90，95%CI=0.80～1.01，P=0.070)。②以高質量文獻和低質量文獻為亞組進行分析。以低質量文獻為亞組，I2=63.2%，P=0.066，選擇隨機效應模型分析，結果顯示，二甲雙胍治療對胰腺癌患者總生存期延長不明顯，與非二甲雙胍組比較差異無統計學意義(HR=0.88，95%CI=0.60～1.29，P=0.506)。以高質量文獻為亞組，I2=73.0%，P=0.001，選擇隨機效應模型分析，結果顯示，二甲雙胍治療能延長胰腺癌患者總生存期，與非二甲雙胍組比較差異有統計學意義(HR=0.86，95%CI=0.75～0.98，P=0.026)，見圖4。

2.4敏感性分析與發表偏倚 去掉任意一篇文獻并未改變匯總結果。Begg與Egger檢驗未發現發表偏倚(P=0.304，P=0.099)。

圖2 二甲雙胍治療與非二甲雙胍治療胰腺癌總生存期森林圖

圖3 亞洲國家二甲雙胍治療與非二甲雙胍治療胰腺癌總生存期森林圖

圖4 高質量組二甲雙胍治療與非二甲雙胍治療胰腺癌總生存期森林圖

3 討 論

胰腺癌是消化系統的第二大惡性腫瘤，可通過破壞胰腺細胞導致外周胰島素抵抗或糖尿病[15]。最近的研究顯示二甲雙胍可降低癌癥發生和死亡率的風險[16-18]，其機制可能是抑制線粒體呼吸復合物Ⅰ，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，并抑制惡性細胞中出現的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路[19-23]。此外，抑制轉化生長因子β(TGFβ)、上皮間質轉化(EMT)和miR-34a的靶向結合抑制胰腺癌細胞增殖[24]。

雖然已有相關二甲雙胍抑制腫瘤生長的機制研究及二甲雙胍對惡性腫瘤的預防作用，但目前Frouws等[4]研究顯示二甲雙胍治療對提高胰腺癌患者總生存率無聯系，而Koazk等[7]研究認為二甲雙胍使用能提高胰腺癌患者生存率。雖然我們的薈萃分析顯示，二甲雙胍的使用與亞洲人胰腺癌生存期的增加有關，但在西方國家沒有發現這種相關性。這種差異可歸因于亞洲國家與西方國家的飲食和生活方式的不同。此外，可能是亞洲受試者因胰島素抵抗、高胰島素血癥和向心性肥胖更受益于二甲雙胍治療[25]。可能受到二甲雙胍暴露的程度不同和持續時間的不同。另外部分研究未提供患者腫瘤特征及是否手術、放化療。這些因素可能導致二甲雙胍對亞洲人群和西方人群胰腺癌患者產生不同的影響。

我們的薈萃分析存在的局限性：①根據NOS評分，3篇文獻被評估為低質量，從而限制了對結果的解釋。亞組分析顯示在3篇低質量文獻中，二甲雙胍對胰腺癌患者總生存期延長不明顯，與非二甲雙胍組比較差異無統計學意義。②薈萃分析的結果存在異質性(I2=70.7%，P<0.001)，亞組和敏感性分析顯示高度異質性可能是因為在研究中使用的人群來自不同的國家。③部分研究未提供詳細的患者臨床特征和相關有效劑量和持續時間信息，確定二甲雙胍有效劑量和持續時間以提高生存期是非常困難的。

本研究通過系統全面檢索，納入11篇文獻，薈萃分析結果顯示，與非二甲雙胍治療相比，二甲雙胍治療能延長胰腺癌患者的總生存期。在亞組分析中的亞洲國家和高質量的文章中也得到了到了這種結果。然而，未來有待于大量臨床隨機對照試驗加以證明。本文無利益沖突。

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Metforminandoverallsurvivalbenefitinpancreaticcancerpatients:ametaanalysis

He Yong， Ran Lingrong， Li Li， He Qing

DepartmentofHepatobiliarySurgery，theSixthAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity，Yuxi653100，China

LiLi，Email:li_li_6668@163.com

ObjectiveTo evaluate the effect of metformin on the overall survival of pancreatic cancer patients.MethodsA systematic search was conducted in the published literature on studies on the association between metformin and overall survival benefit in pancreatic cancer patients up to June 2017 from EMBase and PubMed. The identified articles were reviewed for additional references. The most adjusted risk estimates were extracted by two authors and summarized using random effects meta-analysis. The quality of the study was assessed by the Newcastle-Ottawa Scale (NOS)， and the study with score ≥6 was taken as the high-quality study.ResultsEleven articles were included.The meta-analysis showed that metformin treatment can increase the overall survival (OS) of patients with pancreatic cancer compared with non-metformin treatment (HR=0.85，95%CI=0.75-0.95，P=0.006)，and in subgroup analysis Asian countries and high quality articles also supported this results.ConclusionMetformin increased the overall survival of pancreatic cancer patients compared with non-metformin treatment.

pancreatic neoplasms;metformin; overall survival; meta analysis

李禮， Email:li_li_6668@163.com

R735.9

A

1004-583X(2017)11-0981-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.016

2017-07-04 編輯:張衛國