康柏西普玻璃體腔注射治療糖尿病視網膜病變伴黃斑水腫的臨床效果

閆忠陽，冬敏，楊娜，李雅琳，李成泉，王莉菲

(1河北省眼科醫院·河北省眼科學重點實驗室，河北邢臺054001；2鄭州大學第一附屬醫院)

康柏西普玻璃體腔注射治療糖尿病視網膜病變伴黃斑水腫的臨床效果

閆忠陽1，冬敏2，楊娜1，李雅琳1，李成泉1，王莉菲1

(1河北省眼科醫院·河北省眼科學重點實驗室，河北邢臺054001；2鄭州大學第一附屬醫院)

目的觀察康柏西普玻璃體腔注射治療糖尿病視網膜病變伴黃斑水腫的效果。方法選取糖尿病視網膜病變所致的黃斑水腫患者96例(96眼)，隨機分為觀察組51例和對照組45例。觀察組行玻璃體腔一次性注射康柏西普眼用注射液，對照組采用黃斑區格柵樣光凝治療。治療前3 d及治療1、7、14、28 d采用酶聯免疫吸附法檢測兩組血清血管內皮生長因子(VEGF)水平，觀察治療前后黃斑形態、黃斑中心凹厚度、最佳矯正視力(BCVA)變化情況。結果與治療前比較，觀察組治療1、7、14 d血清VEGF水平降低(P均<0.05)，治療28 d恢復至治療前水平。對照組治療前后血清VEGF水平無變化。兩組治療后黃斑水腫明顯改善，黃斑形態逐漸恢復正常，28 d時水腫基本消失，且觀察組黃斑水腫消失情況優于對照組。治療后7、14、28 d兩組黃斑中心凹厚度較治療前降低(P均<0.05)，且觀察組低于對照組(P均<0.05)。觀察組治療后6個月發生黃斑水腫復發、黃斑中心凹厚度增加。兩組治療后3、7、14、28 d BCVA逐漸提高(P均<0.05)，但治療后6個月觀察組視力又降至治療前水平。結論康柏西普玻璃體腔一次性注射對于糖尿病視網膜病變伴黃斑水腫短期內有較好療效，但其療效持續時間較短。

糖尿病視網膜病變；黃斑水腫；康柏西普；黃斑中心凹厚度；最佳矯正視力

糖尿病視網膜病變是視網膜毛細血管、小動脈、小靜脈病理性改變及以上微血管阻塞或滲漏而引起。視網膜病變可導致黃斑水腫，是患者視力下降的主要原因。血管內皮生長因子(VEGF)在糖尿病視網膜病變的發生發展中發揮重要作用[1,2]，因此通過玻璃體腔注射VEGF拮抗劑來阻礙新生血管形成已成為治療糖尿病視網膜病變的重要方法[3]。目前多種VEGF拮抗劑已經應用于臨床糖尿病視網膜病變的治療中，如美國生產的貝伐單抗、瑞士生產的雷珠單抗以及德國生產的阿柏西普等。但以上藥物價格昂貴，患者負擔較重?？蛋匚髌帐俏覈陙碜灾餮邪l的新一代VEGF拮抗藥物，其價格明顯低于國外同類產品。該藥能夠特異性地結合VEGF，通過對VEGF及其受體信號傳遞發揮拮抗作用，降低患者血清VEGF水平，從而達到抑制血管新生的目的[4～7]。本研究對康柏西普玻璃體腔注射治療糖尿病視網膜病變伴黃斑水腫的效果進行觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月～2016年12月于河北省眼科醫院就診的糖尿病視網膜病變伴黃斑水腫患者96例(96眼)，男51例、女45例，年齡42～73歲、平均58.5歲。入院治療前患者最佳矯正視力(BCVA)均低于0.3。將患者隨機分為觀察組51例和對照組45例，兩組臨床資料具有可比性?；颊呓洺Ｒ幯劭茩z查、眼底照相、眼科B超、黃斑光學相干斷層掃描(OTC)及眼底熒光素血管造影等明確診斷患眼為視網膜病變伴黃斑水腫，并排除黃斑前膜等其他黃斑部疾病以及青光眼等。本研究均經患者及家屬知情同意，并經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 治療前3 d采集兩組外周血并分離血清，同時對患者的黃斑形態、BCVA以及黃斑中心凹厚度進行觀察與檢測。觀察組使用康柏西普進行玻璃體腔一次性注射治療，玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按常規操作進行。方法：常規消毒患眼并將其表面麻醉，并放置開瞼器使眼瞼撐開，之后使用1 mL注射器抽取10 mg/mL康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司生產，國藥準字S20130012)0.05 mL，于距離患者角膜3.5～4 mm睫狀體平坦處進行穿刺，穿刺過程中應注意避開結膜血管，向眼球球心部位進針約4 mm，使針尖到達玻璃體腔部位。注射完畢后使用生理鹽水棉棒按壓3～5 min后包眼，囑患者臥床休息。對照組采用格柵樣全視網膜激光光凝(PRP)治療。具體方法：將瞳孔充分散開，采用波長532 nm激光進行黃斑區“C”型格柵樣光凝，光斑直徑為50～100 μm，曝光時間為0.15 s，能量為50～100 mW，光斑間隔50～100 μm，共2～3排，產生Ⅰ～Ⅱ級激光光凝斑。1周后再行PRP，光斑直徑為200 nm，曝光時間為0.15 s，能量為200 mW，光斑間隔200 μm，共1 200～2 000點，產生Ⅱ～Ⅲ級激光光凝斑，每周治療1次，共治療3次。激光治療中首先確定黃斑中心凹的位置(一般情況下中心凹是水腫最嚴重的地方)，可先在上或下血管弓處作一激光斑以估計激光強度，然后根據水腫的范圍，圍繞中心凹，在距中心凹1～2 DD處作激光。激光斑應呈弧形排列，注意不可損傷黃斑中心凹。

1.3 血清VEGF檢測 兩組治療前3 d及治療1、7、14、28 d采集患者外周血，于4 ℃以1 500 r/min離心10 min，收集上層清液并分裝。使用人VEGF酶聯免疫吸附法檢測試劑盒(R&D Systems)檢測不同時間點血清VEGF水平。

1.4 黃斑形態、中心凹厚度觀察及BCVA檢測 兩組治療前3 d，治療后7、14、28 d及6個月行OCT檢查，觀察并記錄黃斑形態變化情況及黃斑中心凹厚度；兩組治療前3 d，治療后7、14、28 d及6個月檢測BCVA并記錄。

2 結果

2.1 兩組血清VEGF水平比較 與治療前比較，觀察組治療后1、7、14 d血清VEGF水平降低(P均<0.05)，治療后28 d血清VEGF恢復至治療前水平。對照組治療前后血清VEGF水平無變化。見表1。

表1 兩組不同時點血清VEGF水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，△P<0.05。

2.2 兩組不同時點黃斑形態、中心凹厚度變化 觀察組治療后黃斑水腫明顯改善，黃斑形態逐漸恢復正常，治療后28 d時水腫基本消失；6個月后出現水腫復發，黃斑形態與治療前初始狀態相似。對照組治療后28 d黃斑水腫改善，且在治療后6個月無水腫復發。觀察組治療后7、14、28 d黃斑中心凹厚度較治療前降低(P均<0.05)，但治療后6個月黃斑中心凹厚度基本恢復至治療前初始狀態。對照組治療后7、14、28 d黃斑中心凹厚度較治療前降低(P均<0.05)，6個月時黃斑中心凹厚度無增加。治療后7、14、28 d觀察組黃斑中心凹厚度低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組不同時點黃斑中心凹厚度比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，△P<0.05。

2.3 兩組不同時點BCVA變化 觀察組治療后3、7、14、28 d BCVA逐漸提高，治療6個月視力又降至治療前水平。對照組治療后3、7、14、28 d BCVA逐漸提高，治療后6個月視力仍高于治療前水平。見表3。

表3 兩組不同時點BCVA比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，△P<0.05。

3 討論

糖尿病視網膜病變是全球三大致盲病種之一[8]，其中糖尿病性黃斑水腫是當前導致糖尿病患者視力損害的一種十分常見的原因。視網膜水腫時會產生視網膜間隙內液體積聚，積聚的液體通過對視網膜血管的壓迫導致視網膜血供減少，從而加重其缺血。而視網膜間隙內液體積聚產生的原因一方面可能是由于機體的血-視網膜屏障受損，液體由于血管滲透增加而穿過屏障進入到視網膜間隙中；另一方面可能是由于視網膜內部液體的清除機制受損，導致不能及時將滲透出的液體清除而打破了液體進入、清除的動態平衡，最終促使了水腫的形成[9]。由于黃斑區與機體的視功能關系十分密切，水腫發生后液體的積聚會對該部位的神經元產生壓迫，進而導致神經變性、壞死，出現視力下降、視功能受損。因此糖尿病性黃斑水腫若未接受及時有效的治療，極易導致視力嚴重損傷，甚至致盲，使糖尿病患者生存質量受到影響。研究報道，糖尿病視網膜病變患者玻璃體腔內的VEGF表達明顯高于正常人群[10]。VEGF作為促進血管內皮生長的因子，可促進內皮細胞的增生，同時促進血管滲漏，在糖尿病性黃斑水腫患者的血-視網膜屏障破壞以及發病過程中發揮重要作用[11]。

康柏西普是一種真核表達的重組融合蛋白，主要作用靶點為 VEGF-A所有亞型、VEGF-B和胎盤生長因子，通過阻斷VEGF家族受體信號通路進而發揮其抑制內皮細胞增殖、血管新生和滲漏的作用[12]。有文獻報道，康柏西普注射與手術聯合應用時可通過抑制VEGF及其受體的信號傳導途徑，從而抑制新生血管的生成及滲漏，有效減少視網膜病變患者術中出血情況，降低手術難度，明顯縮短手術耗時，并減輕術后視網膜水腫情況，有效減少牽拉性視網膜脫離的發生風險[13]。本研究顯示，對糖尿病視網膜病變所致的黃斑水腫患者觀察組采用康柏西普注射后1 d血清VEGF水平在即出現明顯降低，注射后7、14 d仍低于治療前基線水平，28 d時又恢復至基線水平；說明康柏西普注射治療可使患者血清VEGF水平降低，但是用藥間隔應當不超過28 d。而對照組治療前后血清VEGF水平無變化。對不同時間點黃斑形態、中心凹厚度研究顯示，兩組治療后黃斑水腫明顯改善，黃斑形態逐漸恢復正常，28 d時水腫基本消失，且觀察組黃斑水腫消失情況優于對照組；兩組治療后7、14、28 d黃斑中心凹厚度較治療前降低，且觀察組黃斑中心凹厚度低于對照組。但觀察組6個月后出現黃斑水腫復發、黃斑中心凹厚度增加情況。同時，觀察組BCVA也隨著黃斑形態、中心凹厚度的變化發生了相應改變，即治療后3、7、14、28 d BCVA逐漸提高，治療后6個月視力又降至治療前水平。說明康柏西普一次性治療短期內能明顯消除糖尿病視網膜病變所致的黃斑水腫、改善黃斑狀態，但療效難以持久。因此，康柏西普治療糖尿病視網膜病變所致的黃斑水腫的用藥劑量、用藥間隔及治療周期等問題仍有待探討。

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河北省科技廳基金資助項目(152777102D)。

王莉菲(E-mail:wlfhb@126.com)

2017-07-04)