發展實驗動物學科 甘做健康中國的墊腳石

劉江寧+祝傳海

人吃五谷雜糧，難免有生病之時。當我們飽受病痛困擾到醫院尋求醫治，藥到病除之后，我們應該感謝誰？

我們應該感謝發現生命規律的生物學家、感謝發現疾病本質的醫學家、感謝研發藥物的藥學家、感謝救死扶傷的醫生……這些都沒錯，但是且慢！我們往往會落下在生命科學與醫學領域不斷發展和突破背后一直默默做出支撐貢獻、不可或缺的“無名英雄”們。

這些“無名英雄”，便是實驗動物與實驗動物科技工作者。

實驗動物，是科學家們揭示生命奧秘、與疾病作斗爭過程中的人類替難者。

從血液循環到條件反射規律的發現，從遺傳物質的發現到基因靶向敲除，生命科學發展史上許多重大實驗，都有實驗動物的身影。從免疫反應發現到單克隆抗體技術，從疫苗到青霉素，人類每一次戰勝威脅健康的頑疾，都需要實驗動物來先驗證藥物的有效性和安全性。不僅僅是生命與健康領域，我們的食品是否安全？轉基因作物是否可靠？環境污染對機體的損傷？甚至是新型武器傷害及防護研究乃至于太空航行及生活對地球生命的影響，都需要實驗動物及實驗動物科技工作者作為先行軍，去探索和驗證人與大自然和諧發展中的每一個問題與對策。

實驗動物學科，正是在生命科學、醫學等學科發展中探索如何使用實驗動物而產生的一門新興交叉學科。它集成了生物學、獸醫學、生物工程、醫學、藥學等學科的基礎理論和技術方法，以實驗動物和動物實驗技術為研究對象，為生命科學、醫學、藥學、食品、環境、農業、軍事等學科或行業發展提供系統性生物學材料和技術支撐。

如果把生命科學、醫學等學科體系比喻成一座座參天大廈，那實驗動物學科則是支撐這些大廈屹立不倒的地基；如果把疫苗、藥物、醫療器械等比喻成人類戰勝疾病惡魔的利劍，實驗動物學科則是這柄利劍的試金石；同樣，實驗動物學科也是我國自主研發藥物從實驗室走向臨床應用、獲得國際認可并參與醫藥領域國際競爭的高速路。因此，實驗動物學科是國家科技體系中的支撐學科，是支撐創新型國家建設和促進成果轉化的必須條件。

美國的實驗動物學科起步于20世紀初，至今有110余年的歷史，日本的實驗動物學科起步于二戰之后，至今已70余年。正是因為認識到了實驗動物學科對國民健康、科學進步和經濟發展不可或缺的支撐作用，美日歐等發達國家競相將實驗動物學科列為優先發展學科，給予連續數十年乃至上百年豐富、穩定的資助和投入，保障了實驗動物學科的高速發展，才促成了其在生物醫藥領域的國際壟斷地位。

我國的實驗動物學科起始于20世紀80年代，伴隨著改革開放的春風而開始發展。改革開放之初，在經濟領域，國家和人民都認識到“要想富，先修路”的道理，堅實、發達的基礎設施建設，有力保障了經濟的高速發展和改革開放40年的豐碩成果。但是在科技領域，當時大家還遠遠沒有意識到“實驗動物高速路”的重要性，認識不到位，自然投入不足，導致了我國的實驗動物科技工作者在學科發展中不得不開辟了一條嘔心瀝血、艱苦卓絕、但又不辱使命的荊棘之路。

偉大的使命與殘酷的現實

實驗動物學科承載著支撐生命科學、醫學、藥學等相關學科創新研究和成果轉化的責任，肩負著保障人類健康的偉大科技使命。我國的科技發展、藥物研發和人民健康事業，也同樣需要實驗動物學科作為支柱。而且，這種需要有的時候來得十分急迫，如果支撐不住，甚至會在一定程度上威脅到國家安全和社會穩定。繼續往下看，你就會發現這絕不是危言聳聽。

我國的實驗動物學科起步晚、底子薄、投入少、人才匱乏。最初的時候，國內實驗動物資源一窮二白，科學研究用的實驗動物資源多依賴于進口。以醫學研究為例，由于不能在人體上開展醫學實驗，實驗動物就承擔起“患上人類疾病、成為醫學研究的疾病模型”的“病人”角色，這種動物“病人”便是醫學研究和藥物研發不可缺少的“人類疾病動物模型”。這種模型的研制需要系統的技術集成，而國內長期以來的動物模型研制技術缺乏、不系統，導致人類疾病動物模型研制能力落后、資源總量匱乏。

學科技術能力和資源的落后，使得我國醫學研究和醫藥研發長期受制于人。例如對藥物致癌性、感染與免疫十分關鍵的創新型金標準小鼠模型，發達國家限制對華出口，直到我國科學家經過技術模仿和反復探索建立了上述動物模型后，才放開了禁令。沒有自己的實驗動物模型，在創新和轉化上就永遠落后于人。

地基不牢，地動山搖。地基不牢，會導致整個科技創新大廈根基不穩。實驗動物學科的短板，歷經了刻骨銘心的教訓才被暴露。

2003年突如其來的非典，就給了我國科學界一次慘痛的教訓。SARS爆發時，疫情肆虐、生命損失、社會恐慌、經濟停滯。病原確定、疫苗和藥物研發等均需要動物模型，然而，由于我國實驗動物資源匱乏、技術儲備不足，SARS易感動物的篩選、動物模型的特異診斷技術、動物感染實驗的安全防護等因素成為限制動物模型成功研制的瓶頸。沒有動物模型，就無法確定病原、無法確定宿主、就沒有疫苗和藥物、無法保障國家和人民安全。國家迫切需要SARS動物模型，時任國務院總理溫家寶同志曾焦急地問：“秦川的猴子發燒了沒有？”感染了病毒的猴子能夠發燒，則意味著模型才能成功，才能突破SARS科技防疫的瓶頸，才能攻克非典，挽救人民于惡疾。

秦川是誰？她是當時SARS動物模型專項的首席科學家，她帶領的團隊，是當時唯一有能力從事SARS動物模型創制工作的研究隊伍。

也許，在當時，薄弱的實驗動物學科被重大傳染病的巨山傾倒之力撞懵了，但是，歷史還是選擇了當時她們那尚顯稚嫩的雙肩。

如今，10多年過去了。從SARS開始到現在，我國的實驗動物學科發展的怎么樣了？有哪些成績和不足？若再有SARS來襲，學科能完成其保障人民健康的使命嗎？

帶著這些問題，記者采訪了當年奮戰在抗擊非典第一線的中國協和醫科大學秦川教授，她是中國醫學科學院醫學實驗動物研究所所長，是我國實驗動物科技工作者的杰出代表之一，也是學科發展的見證者。

學科追趕需要抓手

“當時，我們頂上去了，在當時國內唯一運轉的動物生物安全實驗室內，經過數月的攻堅，終于建立了國際第一個SARS動物模型，并立即評價了國際第一個SARS疫苗。至此，與SARS的戰斗才可以宣告結束?！?/p>

甫一提到SARS，秦川依然有些激動，也許是心有余悸：“當時的情況十分危險。比起病人，感染了高劑量病毒的猴子更加不可控，當時每次踏進實驗室，仿佛都是在跟世界告別?！?/p>

當問及怕不怕時？秦川灑脫地一笑：“一開始沒敢想，后來就顧不上想了，每天從動物生物安全實驗室出來，幾乎虛脫，恨不得躺地上就睡，哪有時間想怕不怕？”“現在想來，總得有人要去建立動物模型，既然選擇了實驗動物學科，自然責無旁貸。”

從那時起，國家和科學界真正認識到了實驗動物學科的重要性，實驗動物相關的課題經費開始增多，許多優秀的歸國人才和本土人才開始投身于我國實驗動物學科的發展。

實驗動物資源匱乏，是當時我國實驗動物學界面臨的最直接問題。SARS之前，我國的實驗動物物種僅有20余種，物種總數不及美國的1/10；基因工程動物僅有1000余種，不及美國總量的1/20。“資源的短缺，是SARS時慘痛教訓的主要罪魁禍首，雖然當時頂上去了，但現在想來都后怕。”秦川用一句話概括了實驗動物學科在當時的困境。許多人也都意識到了這一點，開始致力于實驗動物資源建設，才有了國家實驗動物種子資源、基因工程動物資源、人類疾病動物模型資源、遺傳多樣性動物資源的大力發展，逐漸扭轉了資源匱乏的現狀，個別領域在國際上形成了自己的特色。

實驗動物資源不足，導致特定疾病缺乏理想的動物模型。其根本原因是動物與人有物種差異，不同動物對人類疾病的敏感性不同，這也是SARS時耗費很長時間篩選敏感動物的原因。

除了資源之外，實驗動物學科還存在哪些問題呢？

動物模型的特異診斷難題。臨床上的疾病診斷試劑不能直接用于動物模型，科學家在建立動物模型時，還需要研發專門的診斷試劑，原因是由于物種差異造成了檢測試劑不能通用。

動物模型與人類疾病的臨床表現差異問題。沒有一種動物模型，能理想地模擬疾病發生、發展、轉歸的全過程，究其原因，是物種差異造成了疾病的致病機制和表現差異。

動物實驗結果重復性差的問題。許多在動物實驗中有效、安全的藥物，在臨床試驗中失敗，導致巨大的研發和投資浪費，究其原因是動物模型的選擇和應用錯誤，但錯誤的根源依然是物種差異。

上述問題，困擾著實驗動物學科以及其所支撐的相關學科和行業。如何解決上述問題？仁者見仁，智者見智。秦川則一針見血地指出了根本問題：“實驗動物學科的根本問題是——實驗動物不是人。”

物種間的差異導致了對疾病的敏感性差異、診斷試劑不通用、模型模擬人類疾病不全面、動物實驗結果重復性差等等一系列的問題。我國實驗動物學領域不是一般意義上的缺乏資源，而是缺理想的資源、缺資源的正確應用、缺資源的背景分析。

如何解決這一問題呢？要針對問題設計研究思路，尋找研究的生長點和抓手，也就是建造一臺推動我國實驗動物學科追趕、并行、直到超越的發動機。

“充分研究和認識實驗動物與人之間的差距，是醫學研究用對和用好實驗動物的前提，也是實驗動物學科的核心領域?！鼻卮ㄔ谘芯窟^程中，指出了比較研究技術在實驗動物培育、實驗動物選擇、動物模型研制和應用中的重要性，并在實驗動物學領域開始比較醫學研究。

過去國際上有“比較醫學”的概念，部分實驗動物中心用比較醫學命名，但“比較醫學”在過去常見于獸醫學領域，主要指不同物種動物之間獸醫學比較。在實驗動物學領域，秦川及其團隊從醫學研究的需求角度出發，在國際上首次開展不同物種動物與人類差異的比較研究、不同物種動物疾病與人類疾病差異的比較研究。完成了從遺傳、解剖、免疫、生理等基礎特征比較，到病理學以及各種疾病相關的實驗動物比較等系列理論體系的構建，有效提高了實驗動物模擬人類及人類疾病的水平。在國內首次創建了比較醫學學科，并使比較醫學學科有了系統、完善的理論和技術體系，并與不同疾病交叉而形成了各種人類疾病的比較醫學研究領域，為實驗動物學開創了新的基礎研究領域。

比較醫學學科的建立及理論體系的完善，直接針對實驗動物學科的根本問題，賦予了實驗動物學科新的研究領域和內涵，也使我國的實驗動物學科首次在理論創新上走在了國際前列。

從落后到引領

結合自己的研究領域，秦川將比較醫學應用于傳染病研究。新疫情發生時，未知病原無法進行動物溯源、病原易感的動物資源匱乏、動物模型研制和供應的周期長等問題，是限制傳染病防控的瓶頸。

秦川以比較醫學為指導，通過比較分析不同病原傳播機制和不同動物的生物學特征，建立了不同動物的病原比較譜和抗體比較譜，實現了對未知病原體的快速動物篩查和溯源，首次解決了突發傳染病爆發時病原的動物溯源問題。在SARS期間，她的團隊通過溯源研究，排除了果子貍是病原傳播罪魁禍首的嫌疑，避免了動物被無辜殺害的命運。

通過比較分析重大和新發傳染病的病原感染特征，她的團隊首次針對不同類型的病原建立了特征性的病原易感動物資源庫，建立了病原和動物特異的診斷試劑，具備了新發傳染病的動物模型快速反應能力。在歷次突發疫情爆發時，有效縮短了動物模型供應周期。例如，在項目實施前，SARS動物模型研制耗費了7個月的時間，而甲流就縮短為2個月，隨后的H7N9、MERS、寨卡等幾乎都是1個月內完成研制和供應，不存在任何拖延，為疫情防控贏得了寶貴的時間，使新疫情爆發時動物模型供應時間平均縮短了6個月，告別了SARS時全國傳染病防控焦急等待動物模型的時代，有效縮短了疫情防控時間，給溫總理當時的問題交了一份令國家放心、令群眾滿意的答卷。

通過比較醫學研究，秦川研究團隊針對每種傳染病均建立了多物種動物模型的比較醫學分析技術體系，建成了我國最大的、國際上涵蓋傳染病病種最齊全的動物模型資源庫，在傳染病領域扭轉了我國動物模型資源匱乏的局面并提升至國際領先水平。目前，該資源庫為國內外百余家機構應用，包括美國NIH、羅氏制藥等機構，直接支撐了近700個項目，直接支撐他人發表了Nature、cell等一系列論文。而轉化至公司的實驗動物資源則間接支撐了1.2萬余名研究人員，其中包括SARS動物模型支撐的鐘南山院士、艾滋病動物模型支撐的法國Bomsel教授、H7N9動物模型支撐的金奇教授、寨卡動物模型支撐的高福院士的研究等等。尤其是她的團隊儲備的I型干擾素受體敲除小鼠，在國際受到寨卡疫情威脅時，應急支撐了13家主要傳染病研究單位的研究，提升了我國對國際疫情的科學貢獻，使我國科學家能在國際疫情發生的第一時間展示“中國力量”。美通社也在新聞快訊中評論：秦川搭建的平臺及她指揮下的研究所是全球公認的感染性疾病動物模型評價分析機構，一直是美國權威科學家和政府機構信賴的合作伙伴。有人說資源建設不是創新，但在科學指導下的資源建設、且能解決科學問題、彌補空白的資源建設，不但是創新，更是創舉。

秦川通過對不同物種動物模型反映的疾病特征、藥物作用機理的對應性比較分析，建立了我國唯一的傳染病動物模型藥效學精準評價平臺，成為歷次重大傳染病疫情暴發時的疫苗和藥物轉化基地，快速且精準地評價了首批SARS、H1N1、H5N1、EV71、H7N9、MERS疫苗或藥物，直接促進了疫情控制。同時，針對新疫情爆發時無藥可用、新藥研發周期太長的局面，她應用傳染病動物模型藥效學精準評價平臺，結合比較藥理學技術，建立了用動物模型藥效學評價平臺篩選市售中成藥從而發現成藥新功能的方法，在歷次疫情中篩選到7種應急藥物應用于臨床救治，解決了燃眉之急。

在比較醫學理論體系下建立的病原溯源系統、病原易感動物資源庫、傳染病動物模型資源庫、模型研制分析和藥效學評價技術等，經過系統整合，建成了國家傳染病防控和突發傳染病疫情爆發時國家科技防疫體系的動物模型技術平臺，有效發揮了實驗動物學科對國家傳染病防控和生物安全的支撐保障作用。她團隊的科技成果也先后多次獲得實驗動物學界的科技獎勵、學會和省部級獎勵。

由于其對實驗動物學科的貢獻，秦川先后擔任中國實驗動物學會的秘書長、理事長。發起成立全國實驗動物標準化技術委員會并擔任主任委員，發起成立了亞洲實驗動物學會聯合會并擔任首屆主席，成為國際實驗動物科學理事會僅設6席的科學理事之一，并擔任該組織教育委員會主任，負責國際實驗動物科技人才培訓工作。

砥礪前行眾志誠

秦川及其帶領的團隊在自己的研究領域，實現了實驗動物學從跟跑、到并跑、再到引跑的超越。該團隊的成功，是我國實驗動物學界眾多豐碩果實中獨具特色的一枚。

目前，我國的常規實驗動物物種達30余種，遺傳工程動物品系資源達3000余種。除遺傳工程小鼠外，還包括新基因編輯技術促生的基因工程大鼠、兔、小型豬、猴、斑馬魚等資源。我國的基因工程小鼠資源總量已經位于國際第5位，遺傳工程大鼠資源總量位于國際第2位，成立了國家斑馬魚資源中心，并加入了國際小鼠基因敲除計劃、國際復雜性狀小鼠研究計劃等。此外，近年來還新培育了長爪沙鼠、樹鼩等新型動物物種資源，引進了裸鼴鼠，開始了新動物資源的實驗動物化及在寄生蟲、腦缺血、脂質及能量代謝、病毒性肝炎等領域應用的探索性研究。在CRISPR/Cas9等新技術問世時，我國能在第一時間建立技術體系并率先在國際上應用于大鼠、猴、小型豬等的基因工程模型研制。學科的發展，有效保障了我國相關學科近年來的創新研究、成果轉化和行業發展，真正發揮了實驗動物學科的支撐使命。

然而，瑜不掩瑕，我國的實驗動物學科還處于發展中，還存在一系列的問題和發展瓶頸。例如資源總量依然處于相對落后狀態、資源共享程度低、資源分散保存缺乏穩定維持經費等，研究人員無法及時得到實驗動物、實驗動物質量控制不達標、動物實驗結果重復率差的問題依然時有發生。

據秦川介紹，造成上述問題的根本原因，主要來自兩個方面：第一是實驗動物學科的經費和人才投入依然不足，未能列入國家科技優先發展計劃，滯后于生命科學和生物醫藥領域發展；第二是缺乏學科發展規劃，學科依然停留在滿足其他學科的資源和技術需求，缺乏基礎研究。為避免SARS的悲劇重演，為保障我國生物醫藥領域的創新和競爭國際主導地位，依然需要國家和科學界重視實驗動物學科的發展和投入。

“路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索”，這是采訪秦川時的結束語。這不只是她自己的心聲，也是全體實驗動物科技工作者共同的心聲。

前方的道路雖然依然困難重重，但是春華秋實，每一分辛勤努力都會有一分收獲。希望她們的身影不再單薄，希望她們的腳下不再荊棘，希望她們的前方一片光明。

這片光明，無疑會照亮我們的生命和健康。