阿洛伐他汀聯合復方丹參片治療非酒精性脂肪性肝病的療效和安全性

張信娟 田堯

作者單位：226600 江蘇 南通大學附屬海安醫院消化內科

隨著人們生活方式和飲食習慣的改變，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年攀升，已成為僅次于病毒性肝炎的慢性肝病[1]。肥胖、2型糖尿病和脂質代謝異常等是導致NAFLD發生的主要高危因素，在脂質代謝異常中，高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥是其中最主要的危險因子[2]。但降血脂藥物在治療脂肪性肝病中的作用尚有爭議。近年來，我們對NAFLD患者采用阿洛伐他汀聯合復方丹參片治療，療效頗佳，報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2015年1月—2017年12月在我院消化內科就診的NAFLD患者84例，作為研究對象。其中男性48例，女性36例；年齡24～78歲，平均(46.3±5.9)歲；體質指數(BMI)24.3～29.6kg/m2，平均(27.1±1.2) kg/m2；病史0.5～8年，平均(3.7±1.6)年。高膽固醇血癥21例，高甘油三酯血癥25例，膽固醇血和甘油三酯血均升高39例；合并2型糖尿病23例，冠心病11例。平均血清總膽固醇(TC)6.92±0.67 mmol/L，甘油三酯(TG)2.85±0.34 mmol/L，空腹血糖(FPG)8.24±0.58 mmol/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)79.3±8.2 U/L，堿性磷酸酶(ALP)91.4±8.7 U/L。按照就診日期的單雙數，將患者隨機分成觀察組(n=42)和對照組(n=42)；兩組一般資料比較具有可比性(P>0.05)。

二、病例選擇

①入選標準[3]：肝臟彩超檢查肝內回聲細密、深部回聲出現不同程度衰減，脂肪堆積含量超過肝臟重量的5%，或者肝穿刺活檢顯微鏡下每單位面積1/3以上的肝細胞發生脂肪性病變；使用全自動生化分析儀檢測空腹靜脈血，測定TC、TG、FPG、ALT和ALP等生化指標，超過檢測試劑盒規定的參考值；頸部大血管彩超檢查，頸動脈內膜-中層厚度(IMT)無明顯增厚。報醫院倫理學審批，患者知情同意。②排除標準：病毒性肝炎，酒精性脂肪性肝病，肝硬化，肝功能失代償期；嚴重的糖尿病，重要臟器功能衰竭；2周內服用其他調血脂和影響糖脂代謝的藥物；嚴重的認知障礙，不能配合該研究等。

三、研究方法

①一般治療：加強對患者的健康宣教，提高認知水平；為患者制訂個體化的生活飲食標準，嚴格控制脂肪和糖類的攝入，戒煙忌酒，適當增加體育鍛煉。暫停使用其他調血脂和可能影響糖脂代謝的藥物；合并糖尿病患者經運動療法無效，FPG>8.5 mmol/L者增加降糖藥治療。②觀察組：采用阿洛伐他汀(生產商：輝瑞制藥；商品名：立普妥；國藥準字：J20120050；規格：10 mg/片)聯合復方丹參片(生產商：同仁堂制藥；國藥準字：Z11021185；規格：60片/瓶)治療。立普妥初始劑量為1次10 mg，1次/d頓服，以后根據血脂基線水平進行個體化調整，每4周調整1次，最大劑量不超過40 mg/d；復方丹參片，1次3片,3次/d。③對照組：采用阿洛伐他汀單劑治療。均為6個月為1個療程。

四、觀察指標

①治療期間，注意觀察患者的病情變化和監測藥物不良反應，并及時作出相應的處理。②治療6個月后，分別檢測和觀察兩組患者的TC、TG、FPG、ALT和ALP等生化指標，以及血脂控制率、IMT增厚率、總有效率和藥物不良反應等數據。③療效判定：肝臟彩超檢查脂肪浸潤程度顯著減輕、聲像圖基本正常，糖脂及肝功等生化指標基本正常，為顯效；肝臟彩超檢查脂肪浸潤程度較前減輕、聲像圖顯示清晰，生化指標較前改善，為好轉；肝臟彩超檢查肝臟脂肪浸潤和生化指標無改善甚至加重，為無效。總有效率=顯效率+有效率。

五、統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計學處理，計量和計數資料分別以和(n，%)表示，組間用t和χ2比較。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、糖脂及肝功能相關生化指標的比較

6個月的療程后，兩組的TC、TG、FPG、ALT和ALP等生化指標均較前有所改善，觀察組的改善程度高于對照組，差異顯著(P<0.05)。見表1。

二、治療相關數據的比較

治療干預6個月后，觀察組的血脂控制率和總有效率較對照組增高，IMT增厚率明顯降低，組間差異顯著(P<0.05)。兩組出現數例消化道不適、頭暈等輕度不良反應，無過敏反應、橫紋肌溶解肌病、肌痛、肝腎功能損害等嚴重不良反應；組間無顯著差異(P>0.05)。見表2。

討 論

阿洛伐他汀是一種選擇性、競爭性的羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，抑制包括固醇前體等膽固醇的合成；增加肝細胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受體數量，促進LDL的攝取和分解代謝；增加LDL生成和顆粒數，從而降低血漿TC、TG、、LDL和載脂蛋白B(APOB)的水平，使血漿高密度脂蛋白(HDL)和載脂蛋白A-I(APOAI)水平升高[4]。從而有效調節血脂代謝異常，抑制脂質過氧化反應，減少脂質在肝細胞內沉積，減輕肝細胞脂肪變性。但他汀類降血脂藥物是否可以減少肝臟脂質沉積和引發肝功能受損，是臨床關注的問題之一[5]。

復方丹參片的主要成分為丹參和三七，丹參具有活血祛瘀、清熱止痛、涼血消腫之功效，三七具有散瘀活血，消腫定痛之功效，冰片具有清肝明目、消腫止痛之功效。現代藥理學研究證實，丹參酮類具有明顯的抗脂質過氧化作用，使血管內皮細胞的炎癥介質的表達過程受到抑制，從而發揮調節血脂水平的作用，能擴張冠狀動脈血管，改善心肌缺血癥狀，預防和減少動脈粥樣硬化的病理進程，減少心血管事件的發生；三七皂苷能抑制血小板的黏附力，降低血小板表面活性，降低血液黏度，改善機體的微循環；提高抗氧化酶活性，抑制過氧化反應，改善血脂組分，降低血脂水平[6]。在本研究中，采用中西醫結合治療的觀察組患者治療6個月后，TC和TG等血脂指標的改善程度明顯高于對照組，并提高了血脂控制率(P<0.05)。

丹參酮類活性物質能改善胰島的微循環，增強胰島素的敏感性，抑制胰島素的抵抗，

使血糖水平得到有效控制。三七皂苷能提高血清和肝組織中超氧化歧化酶含量，降低肝糖原的消耗，改善肝臟微循環。在本研究中，觀察組的血糖改善程度明顯高于對照組(P<0.05)。丹參酮類能抑制庫普弗細胞釋放細胞因子，修復損傷的肝細胞，降低轉氨酶和總膽紅素，促進肝功能的恢復，增進肝細胞再生，具有抗肝纖維化作用，使腫大的肝脾消退[7]；三七皂苷能減少肝細胞脂肪變性，減輕肝臟貯脂細胞增生和膠原蛋白的沉積，抑制肝臟纖維化。在本研究中，觀察組患者的ALT和ALP等肝功能指標的改善程度，明顯高于單劑使用阿洛伐他汀的對照組(P<0.05)。

丹參酮類減少線粒體內質網等細胞器的損傷，減少肝細胞脂肪變性；三七皂苷能抑制血管平滑肌細胞的增殖，抑制黏著斑激酶磷酸化，抑制血管內皮細胞的炎癥介質反應，有效降低血脂水平，減少脂質沉積，達到抑制動脈粥樣硬化的作用。在本研究中，觀察組的IMT增厚率較對照組明顯降低(P<0.05)。復方丹參片是采用現代制藥工藝制成的片劑，兩組患者服用后僅發生數例輕度不良反應，無嚴重不良反應發生，用藥安全性較高。晉相林[8]采用復方丹參片聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD，顯著降低了膽固醇，抑制肝纖維化，總有效率達到90%，未發現明顯的不良反應，與本研究的結果相一致。

表1 兩組生化指標的比較

表2 兩組治療相關數據的比較(例數，%)

綜上所述，對于NAFLD患者生活干預和基礎治療的同時，給予阿洛伐他汀聯合復方丹參片的中西醫結合治療，能顯著調節血脂代謝異常，控制血糖水平，改善肝臟功能，抑制肝臟纖維化，降低脂質代謝異常導致的脂肪性肝硬化和心血管粥樣硬化等危險因素，是一種療效顯著、安全可靠的治療方法。