鹽酸阿考替胺三水合物的合成

朱元菊，孫 濤，于 穩

（1.山東大學藥學院，山東 濟南 250012；2.山東羅欣藥業集團股份有限公司，山東 臨沂 276017）

鹽酸阿考替胺三水合物的合成

朱元菊1，孫 濤2，于 穩2

（1.山東大學藥學院，山東 濟南 250012；2.山東羅欣藥業集團股份有限公司，山東 臨沂 276017）

2，4，5-三羥基苯甲酸（2）與碘甲烷進行烴化反應、水解反應得到2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸（3），再與2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯（4）縮合得到2-[（2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]噻唑-4-羧酸甲酯（5），然后與N，N- 二異丙基乙二胺酰化、與鹽酸成鹽、精制得鹽酸阿考替胺三水合物（1），總收率78.4%。

鹽酸阿考替胺；功能性消化不良；合成

鹽酸阿考替胺三水合物（acotiamide hydrochloride trihydrate，1），是由日本Zeria新藥工業株式會社研發的一種新型毒蕈堿M1、M2受體拮抗藥，化學名為N-[2-雙（1-甲基乙基）氨基乙基]-2-（2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰基）氨基噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽，2013年2月在日本上市，成為全球首個功能性消化不良（FD）治療藥[1-2]。

鹽酸阿考替胺三水合物的合成工藝已有多篇文獻報道[2-4]。目前的主流合成路線為：以2，4，5-三甲氧基苯甲酸為起始原料，以氯化亞砜作縮合劑，成酰氯后與2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯（4）縮合得到2-[（2，4，5-三甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-噻唑羧酸甲酯，選擇性脫甲基得到2-[（2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-噻唑羧酸甲酯（5），經二異丙基乙二胺胺解，最后與鹽酸成鹽得1。首步中的氯化亞砜毒性大，反應不易操作，后處理繁瑣，不易大規模生產。

本研究對上述工藝進行了改進[3]。本研究改用價廉易得的2為起始原料，在碘甲烷和堿性條件下進行烴化反應，然后經水解得到3，再與4在縮合劑2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪（TCT）和三乙胺的作用下縮合得到5，縮短了反應步驟，反應條件溫和，操作簡單。……