華蟾素膠囊聯合CAF方案治療中晚期乳腺癌的臨床效果分析

柯 紅 崔 潔 金錦蓮 王 磊

(1 三峽大學第三臨床醫學院葛洲壩集團中心醫院腫瘤科,宜昌，443002； 2 三峽大學第三臨床醫學院葛洲壩集團中心醫院消化內科，宜昌，443002； 3 三峽大學醫學院病原生物學教研室，宜昌，443002)

華蟾素膠囊聯合CAF方案治療中晚期乳腺癌的臨床效果分析

柯 紅1崔 潔1金錦蓮2王 磊3

(1 三峽大學第三臨床醫學院葛洲壩集團中心醫院腫瘤科,宜昌，443002； 2 三峽大學第三臨床醫學院葛洲壩集團中心醫院消化內科，宜昌，443002； 3 三峽大學醫學院病原生物學教研室，宜昌，443002)

目的：探討華蟾素聯合CAF方案治療中晚期乳腺癌的臨床療效。方法：選取2015年2月至2017年2月三峽大學第三臨床醫學院葛洲壩集團中心醫院收治的中晚期乳腺癌患者中篩選出41例，參照隨機分配原則將其分為2組，聯合組(20例)采用華蟾素聯合CAF化療治療，CAF化療組(21例)單純給予CAF化療治療。治療后3個月，評價和比較2組的近期和遠期療效、生命質量的改善情況、疼痛緩解率以及不良反應的發生情況。結果：治療后3個月，聯合組治療有效率(75.00%)明顯高于CAF化療組(52.38%)(P<0.05)；聯合組平均生存期為12個月，CAF化療組為11個月，2組差異無統計學意義(P>0.05)。聯合組的生命質量提高率(45.00%)明顯高于CAF化療組(23.81%)(P<0.05)。骨髓抑制、脫發和胃腸道反應為2組主要的不良反應，聯合組胃腸道反應發生率(10.00%)明顯低于CAF化療組(23.81%)(P<0.05)，聯合組脫發發生率(20.00%)也明顯低于CAF化療組(38.10%)(P<0.05)。治療后聯合組疼痛改善率(65.00%)優于CAF化療組(52.81%)(P<0.05)。結論：華蟾素聯合CAF化療方案治療中晚期乳腺癌具有較好的近期效果，并能夠緩解疼痛、改善患者的生命質量，且不良反應較少。

華蟾素；CAF方案；中晚期乳腺癌；臨床效果分析

乳腺癌是臨床上常見的一類惡性腫瘤，隨著社會環境日益改變，近年來發病率不斷上升[1-2]。乳腺癌不易診斷，需要同乳腺的炎性疾病、結核、增生病變等相鑒別。且早期即可發生腋窩淋巴結轉移，嚴重影響女性的生命健康。目前化學治療是治療乳腺癌重要手段之一，其中CAF方案是目前常用的一線化療方案，但該方案不良反應大，常使女性患者難以耐受，限制了該方案在臨床的廣泛應用。華蟾素具有較強的腫瘤抑制作用，不良反應小，能明顯提高患者的生命質量[3-4]。如今，對于乳腺癌方面研究較少。為探討華蟾素聯合CAF化療方案治療中晚期乳腺癌的臨床療效，我院自2015年2月至2017年2月選取了41例乳腺癌患者進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選出2015年2月至2017年2月在我院住院治療的中晚期乳腺癌患者41例為研究對象，患者均為女性。參照隨機分配原則將其分為2組，聯合組(20例)：年齡29.5～64.0歲，平均(38.3±8.9)歲；化療組：年齡28.5～66.0歲，平均(39.5±8.8)歲。2組患者在一般資料上比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 對患者的診斷均以《乳腺腫瘤WHO組織學分類、分級標準》(2012年版)為依據，最終診斷均經病理學、細胞學檢查結果證實。

1.3 納入標準 1)符合中晚期乳腺癌的診斷標準：2)近2個月內未接受其他抗腫瘤藥物的治療；3)對華蟾素不過敏的患者；4)入組患者的KPS評分在60以上且預計生存期超過3個月；5)經本院倫理委員會同意，治療前每位患者簽署書面職權同意書。

1.4 排除標準 1)有其他惡性腫瘤史者；2)有嚴重心肺、肝臟或腎功能不全等疾病者；3)預計生存期在3個月以下的患者。

1.5 脫落與剔除標準 1)中途退出治療計劃者；2)臨床資料缺失者。

1.6 治療方法

1.6.1 聯合組 在CAF化療組給藥的基礎上，給予華蟾素膠囊(陜西東泰制藥有限公司，國藥準字：Z20050846),2粒/次，3次/d，d1～d21,停7 d，28 d為1個周期，連用2個周期。

1.6.2 CAF化療組 環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020857)500 mg/m2，靜脈推注，d1；氟尿嘧啶(南通精華制藥股份有限公司，國藥準字H32022246)600 mg/m2，靜脈滴入，d1、d8；吡柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10930105)40 mg/m2，靜脈滴入，d1。每21 d為1個療程，連用2個療程。

1.7 觀察指標 觀察比較2組近期療效、遠期療效、KPS評分、疼痛緩解率及毒性反應情況。

1.8 療效判定標準 1)近期療效：根據WHO規定的多臟器腫瘤綜合療效判定標準[5-6]，分為四級，完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)、疾病進展(PD)，治療有效率=CR+PR的百分率；2)遠期療效；3)KPS評分：評分治療前后的生命質量，評價標準增加≥10分記為提高；降低≥10分記為下降；變化10分以內為穩定；4)疼痛療效評估：完全緩解(CR)：給藥3個月后疼痛消失；部分緩解(PR)：疼痛較治療前減輕，可以基本保證睡眠；輕度緩解(MR)：疼痛較治療后稍減輕，睡眠無法得到保證；無效(NR)：疼痛與治療前無明顯變化。CR+PR為疼痛緩解率。5)毒性反應：觀察治療期間是否出現骨髓抑制、心臟毒性、肝腎功能異常、胃腸道反應、脫發等不良反應。

2 結果

2.1 2組患者治療后3個月的近期療效比較 治療后3個月，聯合組治療有效率者15例，占75.00%，CAF化療組治療有效率11例，占52.38%，聯合組有效率明顯高于CAF化療組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后3個月的療效比較(例)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組遠期療效比較 到目前為止，聯合組死亡3例，生存期最短4個月，最長27個月，平均12個月；CAF化療組死亡5例，生存期最短5個月，最長22個月，平均11個月。2組平均生存期比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 2組治療后生命質量的改善情況比較 聯合組生命質量提高率為45.00%，CAF化療組為23.81%。聯合組的生命質量明顯高于CAF化療組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后生命質量的改善情況比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 2組疼痛緩解情況 聯合組疼痛完全緩解3例，疼痛部分緩解10例，疼痛無緩解7例，改善率為65.00%；CAF化療組疼痛完全緩解2例，疼痛部分緩解9例，疼痛無緩解11例，改善率為52.81%。2組比較，治療后聯合組疼痛緩解率(45.00%)優于CAF化療組(23.81%)，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5 不良反應觀察 治療后3個月。骨髓抑制、胃腸道反應和脫發為2組主要不良反應。其中，聯合組胃腸道反應和脫發發生率明顯低于CAF化療組(P<0.05)，而2組骨髓抑制的發生率比較無統計學意義(P>0.05)。心臟毒性和肝腎功能異常在2組均為偶發。見表3。

3 討論

乳腺癌是一種嚴重威脅女性身心健康的惡性腫瘤，由于乳腺內癌細胞易進入淋巴或血液循環，發生擴散轉移，以至于發現時，病情已到中晚期，治療的目的主要是提高生命質量，同時盡可能延長生命。中晚期乳腺癌尤其是已經發生轉移的患者不再適合單純手術治療或放射，化療對中晚期乳腺癌十分有效，是主要治療的手段。但中晚期乳腺癌化療給藥劑量大，殺死癌細胞的同時也損傷正常的組織細胞，帶來了嚴重的不良反應，摧殘患者的身心健康，反過來限制了化療藥物的劑量，所以減輕化療的不良反應、改善患者生命質量成為人們研究的重要課題。

近年來，中西藥配合放化療治療在提高生命質量及延長生存期等方面顯示出較大優勢，而華蟾素作為我國傳統的野生藥材，是從蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的皮中提取的脂溶性成份精制而成，為淡黃色的澄明液體，其中所含的蟾蜍甙元及華蟾蜍精等成分具有抗癌作用。大量研究表明華蟾素有明顯的增效減毒作用[7-9]。但此類的臨床研究在肝癌方面較多見，關于乳腺癌大多數還停留在相關機制方面。例如許雷來、徐曉武、薛瑞等人[10-12]從不同方面探討華蟾素對乳腺癌的作用機制，為華蟾素的臨床應用提供試驗依據。本研究中，華蟾素聯合CAF方案治療3個月后，患者治療有效率明顯高于單純CAF化療，這一表現符合華蟾素有明顯的增效減毒作用，還體現了中藥華蟾素在輔助化療治療腫瘤方面重要的價值。遠期療效方面，截止到目前為止患者平均生存期比較差異沒有統計學意義，這可能是因為入選病例較少，未能對遠期療效作出進一步評估。本研究中，患者應用華蟾蜍后治療后聯合組疼痛緩解率(65.00%)優于CAF化療組(52.81%)(P<0.05)，體現了華蟾素有一定鎮痛的作用。有相關研究證明華蟾素有鎮痛作用[13-15]。從臨床來看，當患者疼痛減輕，患者精神狀態好轉，焦慮抑郁等不良情緒也相應減少，有利于提高患者依從性。

本研究中，聯合組生命質量提高率(45.00%)明顯高于CAF化療組(23.81%)(P<0.05)，聯合組下降率(15.00%)明顯低于CAF化療組(42.86%)(P<0.05)，患者病理性癥狀及體征有明顯的減輕，充分體現了華蟾素不良反應較小的特點。華蟾素不良反應雖然小，但也會產生不良反應。如胸悶、心悸、穿刺血管疼痛等問題[16-17]。由于華蟾素屬于國家二級新藥，作用機制尚未明確，有可能是由于藥物的直接毒性所導致的反應，也有可能是由于中藥雜質過多、提煉不純所導致的變態反應。在本研究中未出現如上反應，但鑒于以往經驗，在應用華蟾素膠囊時，應額外注意患者的體征變化。

經過3個月的治療，骨髓抑制、胃腸道反應和脫發為2組主要的不良反應，心臟毒性和肝腎功能異常在2組均為偶然發生。心臟毒性在2組雖為偶然發生，但蒽環類藥物確實具有心臟毒性，是由活性氧簇及心肌的氧化應激造成的，其中吡柔比星和表柔比星均屬于蒽環類藥物。有文獻證明華蟾素可減少表柔比星化療引起的心臟毒性[18]。由此可見在理論上華蟾素對蒽環類藥物的心臟毒性是有效的，但本研究樣本過少，即使CAF化療組心臟毒性的發生率小于聯合組，2組數據在統計學上還是無意義的。聯合組胃腸道反應發生率(10.00%)明顯低于CAF化療組(23.81%)(P<0.05)，聯合組脫發發生率(20.00%)也明顯低于CAF化療組(38.10)(P<0.05)。該結果表明華蟾素對化療引起的胃腸道反應和脫發有較好的療效，有利于患者順利完成化療，尤其是注重外貌的女性患者，提高其對化療的依從性。關于其他不良反應，雖差異無統計學意義，但可看出聯合組的發生率還是小于CAF化療組的。

表3 2組治療后生命質量改善情況比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

如今隨著中西醫學的發展，中藥已經邁入了新的臺階，充分發揮中醫藥的獨特療效，是今后研究的重點。而華蟾素的抗腫瘤作用具有廣闊的臨床應用前景，其聯合CAF化療方案對中晚期乳腺癌具有較好的近期治療效果，并能緩解疼痛、改善患者的生命質量，且不良反應較少，值得推廣。

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ClinicalAnalysisofCinobufotalinCapsuleCombinedCAFSchemeinTreatingModerateandAdvancedBreastCancer

Ke Hong1，Cui Jie1，Jin Jinlian2，Wang Lei3

(1DepartmentofOncology，TheThirdClinicalCollegeofChinaThreeGorgesUniversity，GezhoubaDamCentralHospital，Yichang443002，China; 2DepartmentofGastroenterology，TheThirdClinicalCollegeofChinaThreeGorgesUniversity，GezhoubaDamCentralHospital，Yichang443002，China; 3TeachingandResearchOfficeofPathogenyBiology，MedicalCollegeofChinaThreeGorgesUniversity，Yichang443002，China)

Objective:To investigate the clinical efficacy of cinobufotalin capsule combined CAF in the treatment of moderate and advanced breast cancer.MethodsA total of 41 patients with moderate and advanced breast cancer who were admitted and treated in our hospital from February 2015 to February 2017 were selected and randomly divided into the combined group (20 cases) and CAF chemotherapy group (21 cases).The combined group was treated with cinobufotalin combined with CAF，and the CAF chemotherapy group

chemotherapy only.After 3 months′ treatment，the short-term and long-term curative effects，quality of life，pain relief rate and adverse reactions were evaluated and compared between the two groups.ResultsAfter 3 months′ treatment，the effective rate (75.00%) in combined group was significantly higher than 52.38% in CAF chemotherapy group (P<0.05).The mean survival time of the combined group was 12 months，and the CAF chemotherapy group was 11 months.The difference between two groups was not statistically significant (P>0.05).The improvement rate of life quality in the combined group (45.00%) was significantly higher than that in the CAF chemotherapy group (23.81%) (P<0.05).Myelosuppression，alopecia，and gastrointestinal reactions were the major adverse events in both groups and the incidence of gastrointestinal reaction in the combined group (10%) was significantly lower than that in the CAF chemotherapy group (23.81%) (P<0.05).The incidence of alopecia in the combined group (20.00%) was significantly lower than that in the CAF chemotherapy group (38.10%) (P<0.05).After treatment，the improvement rate of pain in the combined group (65.00%) was better than that in the CAF chemotherapy group (52.81%) (P<0.05).ConclusionCinobufotalin combined chemotherapy with CAF has better short-term therapeutic effect on moderate and advanced breast cancer，and can relieve pain and improve the quality of life of patients with few side effects.

Cinobufotalin; CAF scheme; Moderate and advanced breast cancer; Clinical effect analysis

國家自然科學基金青年項目(81403412)——蜂毒素抑制乳腺癌骨轉移及溶骨性骨破壞機制的研究

柯紅(1966.05—)，女，大學本科，主任醫師，研究方向：腫瘤內科治療，E-mail：kh196651@163.com

王磊(1965.06—)，男，博士，教授，研究方向：腫瘤免疫治療，E-mail：wl196565@163.com

R734.2

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.022

(2017-09-25收稿 責任編輯：徐穎)