呼吸系統上皮細胞與巨噬細胞miRNA在哺乳動物肺炎發病機制中的作用

呂永智 ， 雍 康

(重慶三峽職業學院 ， 重慶 萬州 404155)

呼吸系統上皮細胞與巨噬細胞miRNA在哺乳動物肺炎發病機制中的作用

呂永智 ， 雍 康

(重慶三峽職業學院 ， 重慶 萬州 404155)

miRNA是一種內生的、長度約18～25個核苷酸的小RNA，為小分子非編碼單鏈RNA,廣泛參與基因轉錄后水平的調控。miRNA并不直接編碼蛋白,能夠在轉錄水平與靶 mRNA的特定序列發生結合，通過降解靶mRNA 或抑制翻譯從而發揮調控作用。研究表明，miRNA參與調節各種生命活動，包括細胞的分化、增殖、凋亡、激素的分泌、新陳代謝、腫瘤的發生發展等[1-2]。研究發現，miRNA在肺炎的炎癥反應中參與免疫應答，對炎癥的發生發展起著重要的調控作用。

1 上皮細胞miRNA在肺炎發病機制中的作用

雖然呼吸道上皮細胞并不是傳統意義上的免疫系統的組成部分，但因其位置的特殊性，對宿主防御呼吸道病原體發揮著不可低估的重要作用。miRNA參與上皮細胞調控的多個方面。為了維持正常的物理屏障，上皮細胞需要迅速取代任何死亡或壞死的細胞，避免病原體利用這種細胞損傷感染機體。研究表明，在呼吸道傷口愈合或機械拉伸過程中，大量miRNA的表達發生改變[3-4]。上皮細胞損傷后的更新依賴于轉錄因子c-Myc，多種miRNA參與這種調節過程，例如miR126、miR-34c、 miR-130a、miR-574、miR-193b、miR-19b、miR-125b、miR-17、miR-214、 和miR-34b[5]，這些miRNA與細胞增殖的必需成分發生作用，包括Polo樣激酶4、蛋白C和泛素特異性蛋白酶1等[6]。

上皮細胞的損傷修復與信號通路的激活有關，如p38 MAP激酶和肌球蛋白輕鏈激酶[7-8]。上皮細胞p38的激活能夠抑制miR-17-92，從而抑制肺發育的負調節因子[9]。上皮細胞感染肺炎克雷伯菌后，兩個關鍵的miRNA即miR-155和mir23a表達下調，這兩個miRNA通過高遷移率族核小體結合結構域2和核因子1調節α5β1整合素的表達以及細胞表面肌動蛋白的聚合，并能夠并限制克雷伯菌的粘附[10]。

miRNA參與病原體的存活與機體免疫功能。呼吸道合胞病毒下調上皮細胞中miR-221的表達，減少上皮細胞凋亡，增加病毒復制[11]。甲型流感病毒下調miR-17-3P和miR-221促進病毒復制[12]。甲型流感病毒感染時對mir-276的下調可以促進上皮細胞凋亡和清除病毒；因此，必須存在一種平衡機制調節miRNA對上皮細胞凋亡的影響。甲型流感期間時，miR-136的上調可以促進A549細胞模型中IFN-β產生[13]。在結核桿菌、金黃色葡萄球菌等細菌性感染時，miR-21、miR-124和miR-93表達的改變可以調節炎癥細胞因子如IL-8的產生[6]。

2 巨噬細胞miRNA在肺炎發病機制中的作用

呼吸道巨噬細胞，無論是肺泡巨噬細胞和炎癥招募的單核細胞，在宿主防御呼吸道病原體中具有重要作用。巨噬細胞與病原體的結合不僅有助于吸附和殺傷，也有助于免疫記憶反應，宿主細胞能夠調節這些過程中所涉及的表面蛋白的表達。研究表明，miR-155可以通過影響MARCO受體的表達，從而干擾細菌病原體如銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的吞噬[14]。另一個清道夫受體CD163在豬繁殖與呼吸綜合征病毒(PRRSV)的入侵和病毒中具有重要作用，肺泡巨噬細胞通過上調miR-181抑制CD163，從而限制病毒復制[15]。病毒進入細胞后， miR-125b可以通過負調控NF-κB途徑進一步限制病毒的復制[16]。由此可見，miRNA可以通過限制表面結合和影響信號轉導，限制病毒的復制行為，阻止病毒的感染。

當呼吸系統受到病原體感染時，miRNA參與巨噬細胞的多種反應調節。miRNA可以直接影響病原體的主要受體Toll樣受體(TLR)，miRNA-149通過與MyD88作用負調控TLR觸發的巨噬細胞炎癥反應[17]。miR-124能夠與TNF受體相關因子6(TRAF6)發生相互作用，從而影響TLRs，在肺泡巨噬細胞響應分支桿菌感染時， miR-124可以負調控TLR[18]。其他miRNA也可以改變信號調節的表達，如miR-429與雙特異性蛋白磷酸酶1(DUSP1)，miR-302b與白細胞介素-1受體相關激酶4(IRAK4)，miR-26b與磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)[19-21]。

巨噬細胞也可以激活相鄰免疫細胞的抗菌信號，例如有助于宿主對多種病原體的反應的IL-23/IL-17[22]， 研究表明，miR146和 miR-155等可以通過與該通路發生作用發揮調節作用[23]。由此可見，這些miRNA可以通過影響信號通路中的蛋白質來調節巨噬細胞對多種病原體的反應。

表1 miRNA在巨噬細胞免疫反應中的主要作用靶點[6]

3 小結與展望

哺乳動物肺炎的發生發展涉及到多種因素，與應激、病原體感染、寒冷刺激等多種因素的相互作用有關，很多免疫細胞和炎癥因子參與其中，該病的發生發展機制十分復雜。miRNA通過基因轉錄后水平的調控，在肺炎的發生發展過程中扮演著重要的角色，是認識肺炎發生發展的一個新視角。在未來的研究中，miRNA調控的具體分子機制，以及新miRNA的發現和功能解析，都可能成為研究熱點，為人類認識肺炎、防治肺炎提供新的參考。

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Q952

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0529-6005(2017)09-0071-02

2017-04-22.

重慶市教委新技術推廣項目(GZTG201610)

呂永智(1978-)，男，副教授，碩士,研究方向為病理與新藥作用機制,E-mail:freeally2005@126.com