耐氟喹諾酮類藥物的耐多藥結核病患者預后影響因素分析

朱翠云，孫 峰，張文宏，盧洪洲,*

1. 上海市公共衛生臨床中心感染科，上海 201508 2. 復旦大學附屬華山醫院感染科，上海 200040

·論著·

耐氟喹諾酮類藥物的耐多藥結核病患者預后影響因素分析

朱翠云1，孫 峰2，張文宏2，盧洪洲1,2*

1. 上海市公共衛生臨床中心感染科，上海 201508 2. 復旦大學附屬華山醫院感染科，上海 200040

目的調查耐氟喹諾酮類藥物的耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者的治療預后，以指導臨床治療方案的制定和監測。方法入組的99例MDR-TB患者中，屬氟喹諾酮耐藥株引起的71例，屬氟喹諾酮敏感株引起的28例，對MDR-TB患者的臨床治療效果進行回顧性研究。所有MDR-TB患者均采取個體化治療方案，隨訪時間為24個月。統計分析患者的臨床療效、痰涂片、痰培養檢查結果和臨床結局，使用logistic回歸法分析療效影響因素。結果MDR-TB患者的總體治愈率為51.5%，個體化治療完成后仍有8.5%的患者復發。MDR-TB患者接受個體化治療12個月后，痰檢陽性者治療失敗率為93.5%，治愈率6.5%；而痰檢陰性者的治愈率為90.6%，治療失敗率9.4%。單因素logistic回顧分析顯示：MDR-TB治療失敗的危險因素包括患者年齡大于40歲(P=0.034)、氟喹諾酮耐藥(P<0.001)和不含氟喹諾酮方案(P=0.031)。多因素logistic回歸分析顯示：MDR-TB治療失敗的危險因素為氟喹諾酮耐藥(P=0.001，OR值為7.06)，治療方案含氟喹諾酮是保護因素(P=0.025，OR值為0.40)。結論MDR-TB的總體治愈率不理想，個體化治療完成后治愈患者仍有較高復發風險；MDR-TB患者接受個體化治療12個月的痰檢結果對預后有很高的預測價值，該時間點可能是調整治療方案的重要時機；氟喹諾酮耐藥是MDR-TB治療失敗的獨立危險因素，而治療方案中加用氟喹諾酮是MDR-TB治療成功的關鍵因素。

耐多藥結核；結核分枝桿菌；氟喹諾酮類；預后

多藥耐藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)是指由耐異煙肼和利福平的結核分枝桿菌引起的結核病。由于對價格低廉的最有效的一線抗結核藥物異煙肼和利福平耐藥，故MDR-TB病死率高，可在人與人之間傳播，而且其治療費用比藥物敏感性結核病的費用高50～200倍[1-2]。氟喹諾酮類藥物是治療MDR-TB的主要藥物[3-6]。由于氟喹諾酮類藥物在我國已被廣泛使用，其耐藥率不斷提高，但目前缺乏對其耐藥率與預后的相關性研究。因此，本研究對99例MDR-TB患者的預后進行回顧性分析，探討MDR-TB預后影響因素，以期為MDR-TB治療方案的制定及優化提供依據和參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年9月—2010年4月上海市公共衛生臨床中心、復旦大學附屬華山醫院肺結核住院患者，對其病歷資料進行回顧性分析。所有入組患者需符合以下條件：(1)痰涂片抗酸桿菌培養結果為陽性，經生化鑒定為結核分枝桿菌；(2)結核分枝桿菌藥敏提示多藥耐藥性；(3)所有菌株均行氟喹諾酮類藥物(氧氟沙星)藥敏試驗；(4)HIV抗體檢測陰性。本研究通過醫院倫理委員會審核批準。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 分 組 據藥敏試驗結果，所有患者分為氟喹諾酮耐藥性MDR-TB組和氟喹諾酮敏感性MDR-TB組。兩組患者均采用個體化治療方案(依據個體既往用藥史和藥物敏感試驗結果而設計的方案)，此兩組患者再分別使用氟喹諾酮類藥物和不使用氟喹諾酮類藥物。

1.3 隨訪指標 每月對患者進行痰涂片抗酸桿菌及痰培養分枝桿菌陰轉分析，并常規復查肝功能、血常規和尿常規等；另外，每3個月復查胸片或胸部CT。隨訪時間為24個月，前12個月每月隨訪1次，后12個月每3個月隨訪1次。

1.4 治愈及治療失敗標準[4,7]痰培養陰轉時間以治療開始后8個月的結果來界定。符合下列2項中1項者，即認為治愈：(1)治療的最后12個月內，至少5次連續痰培養結果為陰性，每次間隔30 d；(2)如果有1次陽性結果且不伴有臨床癥狀加重，則此后至少應連續3次痰培養結果為陰性，每次間隔至少30 d。符合下列3項中1項者，則認為治療失敗：(1)治療的最后12個月內，至少5次連續痰培養中2次或2次以上結果為陽性；(2)治療最后的3次痰培養結果中有任何一次是陽性；(3)臨床決定提前終止治療者(如因嚴重不良反應)。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行分析。計量資料采用t檢驗；計數資料采用Fisher’s 精確檢驗；治療失敗的危險因素分析采用單因素和多因素logistic回歸法；痰涂片和痰培養陰轉時間分析采用log-rank檢驗。均采用雙側檢驗。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 MDR-TB患者預后的總體概況 本研究共納入99例MDR-TB患者，其中氟喹諾酮耐藥的MDR-TB患者71例，氟喹諾酮敏感的MDR-TB患者28例。99例MDR-TB患者中，治愈51例，治愈率為51.5%；失敗48例，失敗率為48.5%。治療時間方面，完成24個月療程者62例，占比62.6%；完成21個月療程者14例，占比14.2%；完成18個月療程者2例，占比2.0%；完成12個月療程者10例，占比10.1%；其他短程患者11例，占比11.1%。

2.2 痰菌培養/涂片陰轉情況 99例MDR-TB患者的痰培養陰轉時間為(15.3±8.1)個月，其中治愈組為(8.0±3.4)個月，治療失敗組為(23.0±2.5)個月(P<0.001)。99例MDR-TB患者的痰涂片陰轉時間為(12.9±8.7)個月，其中治愈組為(6.0±3.2)個月，治療失敗組為(20.2±6.2)個月(P<0.001)。

2.3 療程12個月末的痰檢結果 療程12個月末的痰檢陽性者為46例(46.5%)，其中93.5%治療失敗，6.5%治療成功；療程12個月末痰檢陰性者53例(53.5%)，其中9.4%治療失敗，90.6%治療成功(兩組P<0.000 1)。

2.4 氟喹諾酮耐藥與氟喹諾酮敏感組MDR-TB患者的預后比較 氟喹諾酮耐藥性MDR-TB組患者治愈率為39.4%(28/71)，較氟喹諾酮敏感性MDR-TB組治愈率[82.1%(23/28)]低(P<0.000 1)。氟喹諾酮耐藥組12個月末痰檢結果陰性率為42.3%(30/71)，較氟喹諾酮敏感組的陰性率[82.1%(23/28)]低(P=0.000 3)。療程結束后，氟喹諾酮耐藥組復發率為8.5%(6/71)，而氟喹諾酮敏感組無復發，差異無統計學意義(P=0.178 9)。氟喹諾酮耐藥組的痰涂片和痰培養陰轉時間均較氟喹諾酮敏感組延長[(14.5±8.5)個月vs(8.8±7.7)個月，(17.1±7.8)個月vs(10.7±6.9)個月]，差異有統計學意義(P=0.003，P=0.003，圖1)。

按氟喹諾酮藥敏與治療方案分組的治愈率比較，氟喹諾酮敏感以及治療方案中含有氟喹諾酮類藥物的患者治愈率高，反之失敗率高(圖2)。

圖1 氟喹諾酮耐藥與氟喹諾酮敏感MDR-TB患者的痰涂片陰轉時間和痰培養陰轉時間的比較

圖2 按氟喹諾酮類藥物敏感性與治療方案分組的MDR-TB患者治愈率的比較

2.5 MDR-TB治療失敗的危險因素分析 單因素logistic回歸分析結果(表1)顯示：年齡大于40歲(P=0.034)和氟喹諾酮敏感(P<0.001)是與MDR-TB治療結局顯著相關的危險因素；而治療方案中含氟喹諾酮類藥物是MDR-TB治療成功的相關因素(P=0.031)。

多因素logistic回歸分析結果(表2)顯示：排除了混雜因素(年齡大于40歲、不含氟喹諾酮方案)后，氟喹諾酮耐藥是MDR-TB治療失敗的獨立危險因素，比值比(odds ratio，OR)值為7.06[95%可信區間(confidence interval，CI)2.86～50.04]；而治療方案中加用氟喹諾酮是MDR-TB治療成功的相關因素，OR值為0.33(95%CI 0.12～0.87)。

3 討 論

目前，全球耐藥結核病疫情嚴峻，MDR-TB是一個全球重大的公共衛生問題，廣泛耐藥結核的治療更是全球難題。我國是全球22個結核高負擔國家之一，也是全球27個耐多藥/廣泛耐藥結核高負擔國家之一。我國結核病疫情嚴重，影響因素復雜：首先，肺結核患病率高，以農村、西部地區和老年人疫情最為嚴重；其次，MDR-TB、TB/HIV雙重感染和流動人口結核病問題突出；另外，結核病的流行病學和發病學問題復雜；最后，結核分枝桿菌流行狀況等生物因素，糖尿病、營養不良和器官移植等個人因素，以及貧困等社會經濟因素繁多。我國初治結核患者中有5.7%為MDR-TB，復治結核患者中有25.6%為MDR-TB[8]，而且我國人口基數大，MDR-TB病例數多。因此，對MDR-TB的研究顯得尤為迫切。

表1 MDR-TB患者治療失敗危險因素的單因素分析 n (%)

表2 MDR-TB患者治療失敗危險因素的多因素分析 n(%)

本研究對99例MDR-TB患者的預后進行回顧性分析。所有MDR-TB患者均采取個體化治療方案，隨訪時間為24個月，對患者的臨床療效、痰涂片及痰培養檢查結果進行分析，結果發現MDR-TB 總體治愈率51.5%。Laniado-Laborín等[9]報道，墨西哥2006年6月—2010年12月入組42例MDR-TB患者，治愈率為47.5%，病死率為7.5%，失訪率為2.5%，痰培養陰轉時間為(3.4±1.6)個月。Kakchapati等[10]報道，尼泊爾國家結核病中心477例MDR-TB患者的治愈率僅32%。而WHO 2013年報告，全球有34個國家的MDR-TB治愈率達75%[11]。因此，本組數據中MDR-TB治愈率僅為51.5%，并不理想；而且個體化治療完成后，仍有 8.5%患者復發，復發風險較高。基于我國當前的流行趨勢和治療效果，Mehra等[11]模擬預測，中國到2050年，敏感結核病因其高治愈率而發病率會降低32%，相反MDR-TB的發病率將上升60%。因此，亟需進行MDR-TB的診斷和治療策略研究。

Zhao等[8]報道，初治結核病患者中氟喹諾酮耐藥率為2.7%，復治結核患者中氟喹諾酮耐藥率為8.7%；這是基于整體人群的研究。而本研究是基于MDR人群的回顧性研究，因此本研究中氟喹諾酮耐藥患者比例較高。

本研究發現，MDR-TB患者隨訪過程中痰培養的陰轉時間往往遲于痰涂片的陰轉時間。痰涂片檢查的陽性率不高會使得依靠痰涂片結果評估MDR-TB療效存在隱患，這與檢測方法的靈敏度有關。因此，靈敏、價廉的早期耐藥診斷技術是控制MDR-TB疫情的關鍵[6,12-15]。

本研究顯示，MDR-TB患者個體化治療12個月的痰菌檢查結果對預后有很高的預測價值。12個月這一時間點可能是調整治療方案的重要時機，如治療12個月痰菌仍陽性，則治療失敗率高達 93.5%。因此，MDR-TB治療12個月的痰檢結果可為臨床制定后續的治療方案提供依據。

本研究中，單因素logistic回歸分析結果顯示，年齡大于40歲和氟喹諾酮耐藥是與MDR-TB治療結局顯著相關的危險因素；多因素logistic回歸分析結果顯示，排除了混雜因素后，氟喹諾酮耐藥是MDR-TB治療失敗的獨立危險因素，而治療方案中加用氟喹諾酮類藥物是MDR-TB治療成功相關的因素。Cavanaugh等[16]分析了俄羅斯192例MDR-TB患者與療效有關的因素，發現導致治療失敗的獨立因素有治療強化期出現3次或以上治療中斷、酗酒或有藥癮者，建議應提高患者依從性，保證強化期治療的順利進行，同時給予患者正確的宣傳教育，糾正不良習慣。Bl?ndal等[17]進行了前瞻性研究，2001年8月1日—2003年7月31日入選211例MDR-TB及XDR-TB患者，隨訪到2010年12月31日，結果顯示治愈率為61.1%，治療中斷率為22.3%，失敗率為8.5%，死亡率為8.1%；在治愈患者中有8.5%復發，XDR-TB和MDR-TB兩組之間差異無統計學意義；復治、對所有注射劑耐藥以及對絕大多數藥物耐藥會增加MDR-TB和XDR-TB的復發風險。Kurbatova等[18]回顧性分析了愛沙尼亞、拉脫維亞、菲律賓、俄羅斯和秘魯等5個國家2000—2004年1 768例MDR-TB患者與治療不良結局有關的危險因素，發現治愈/完成治療率為65%，與死亡有關的獨立因素為患者年齡大于45歲、HIV感染、肺外結核、既往有氟喹諾酮用藥史、對硫胺類藥物耐藥、基線痰涂片陽性和治療3個月末痰培養陽性，與治療失敗有關的因素有結核空洞形成、對氟喹諾酮類及硫胺類藥物耐藥以及治療3個月末痰培養陽性；與治療中斷有關的獨立因素有失業、無家可歸、監禁、酗酒和基線痰涂片陽性。

綜上所述，本研究發現，MDR-TB 總體治愈率不理想，個體化治療完成后治愈患者仍有較高復發風險；MDR-TB患者個體化治療12個月的痰菌檢查結果對預后有很高的預測價值，該時間點可能是調整治療方案的重要時機；單因素logistic回歸分析結果顯示，年齡大于40歲和氟喹諾酮耐藥是與MDR-TB治療結局顯著相關的危險因素；多因素logistic回歸分析結果顯示，排除了混雜因素后，氟喹諾酮耐藥是MDR-TB治療失敗的獨立危險因素，而治療方案中加用氟喹諾酮是MDR-TB治療成功有利的因素。

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Prognosis analysis of fluoroquinolone-resistant multidrug-resistant tuberculosis patients

ZHU Cui-yun1, SUN Feng2, ZHANG Wen-hong2, LU Hong-zhou1,2*

1. Department of Infectious Diseases, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508， China 2. Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

Objective： To investigate the prognosis of fluoroquinolone-resistant multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) patients so as to guide the development and monitoring of clinical treatment plans.MethodsOf the 99 MDR-TB patients, 71 were caused by fluoroquinolone-resistant strains, and 28 were caused by fluoroquinolone-sensitive strains. The clinical treatment effects of MDR-TB patients were retrospectively studied. All MDR-TB patients were treated with individualized plans and followed up for 24 months. The clinical efficacy, sputum smear, sputum culture test results and clinical outcomes were statistically analyzed, and the influencing factors were analyzed by logistic regression analysis.ResultsThe overall cure rate of MDR-TB patients was 51.5%, and the disease relapsed in 8.5% of the patients after individualized treatment was completed. After 12 months of individualized treatment for MDR-TB patients, the failure rate of sputum smear positive patients was 93.5%, the cure rate was only 6.5%, while the cure rate of sputum negative patients was 90.6%, and the failure rate was only 9.4%. Single factor logistic regression analysis showed that the risk factors for MDR-TB treatment included the age of patients older than 40 years (P=0.034), fluoroquinolone resistance (P<0.001) and fluoroquinolone-free program (P=0.031). Multivariate logistic regression analysis showed that the risk factor for MDR-TB treatment was fluoroquinolone resistance (P=0.001, OR=7.06), and fluoroquinolone treatment was a protective factor (P=0.025, OR=0.33).ConclusionsThe overall cure rate of MDR-TB infection is not ideal. The cured patients who accepted and completed individualized treatment still have a high risk of recurrence. The results of sputum examination after 12 months of individualized treatment in patients with MDR-TB have a high predictive value for prognosis, and this time point may be an important opportunity to adjust the treatment plan. Fluoroquinolone resistance is an independent risk factor for the failure of MDR-TB infection, while fluoroquinolone-included plan is the key factor for the success of MDR-TB treatment.

multidrug-resistant tuberculosis;Mycobacteriumtuberculosis; fluoroquinolones； prognosis

2017-05-11接受日期2017-09-04

上海市衛計委科研課題面上項目(201440621). Supported by Fund of Shanghai Health and Family Planning Commission (201440621).

朱翠云，博士，副主任醫師. E-mail:zhucuiyun8899@126.com

*通信作者(Corresponding author). Tel:021-57248758, E-mail: luhongzhou@fudan.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170371

R 521

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[本文編輯] 葉 婷， 張藝鳴