IL-27、IL-29及miRNA-497在HER-2陽性胃癌患者放射性粒子聯合靶向治療中的價值*

項 濤，雷 慧，譚綺瓊，武燕瑩，莫鳳清，胡 波，項天天

（1.廣東省吳川市人民醫院內8科,廣東湛江，524500；2.廣東醫科大學附屬佛山市高明區人民醫院內5科，廣東佛山，528500；3.浙江省腫瘤醫院化療科， 杭州 310022； 4.北京大學第一醫院腫瘤科,北京 100034）

論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.30.009

IL-27、IL-29及miRNA-497在HER-2陽性胃癌患者放射性粒子聯合靶向治療中的價值*

項 濤1，雷 慧1，譚綺瓊2，武燕瑩2，莫鳳清2，胡 波3，項天天4

（1.廣東省吳川市人民醫院內8科,廣東湛江，524500；2.廣東醫科大學附屬佛山市高明區人民醫院內5科，廣東佛山，528500；3.浙江省腫瘤醫院化療科， 杭州 310022； 4.北京大學第一醫院腫瘤科,北京 100034）

目的探討白細胞介素（IL）-27、IL-29及miRNA-497在人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性放射性粒子聯合靶向治療中的價值。方法2010年12月至2015年12月高明區人民醫院、吳川市人民醫院及浙江省腫瘤醫院的住院HER-2陽性胃癌性腹水老年患者61例，分為兩組：治療組（n=31），放射性粒子+靶向藥物曲妥珠單抗（首次劑量8 mg/kg，6 mg/kg維持，每3周1次），治療6個周期；對照組（n=30），靶向藥物曲妥珠單抗（首次劑量8 mg/kg，6 mg/kg維持，每3周1次），治療6個周期。檢測兩組患者腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497的水平，觀察兩組臨床效果。結果治療組腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497水平較治療前和對照組均下降明顯，治療組患者有效緩解率74.19%，高于對照組的36.67%，治療組中位生存時間（155 d）高于對照組（72 d），差異均有統計學意義（P<0.05）。結論IL-27、IL-29及miRNA-497在HER-2陽性胃癌患者放射性粒子聯合全身靶向治療中具有療效評估、預后判斷的意義。

胃腫瘤； 腹水；白細胞介素-27；白細胞介素-29；miRNA-497；放射性粒子；HER-2；靶向治療

目前晚期胃癌普遍中位生存時間較短，生活質量差，靶向藥物通過血運到達腹腔治療腫瘤可能有一定效果，但至今國際上少見其他效果明顯的治療方法，放射性粒子聯合全身靶向治療晚期胃癌腹水在國內外還少有開展。而白細胞介素（IL）、miRNA在胃癌腹水的發病機制中作用復雜。胃癌細胞可能會通過腹膜、淋巴管或血管等途徑分泌IL-27、IL-29、miRNA-497等到腹水中，檢測這3種指標可提高治療評估效果的準確性。所以本研究檢測放射性粒子聯合靶向治療前后腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497的水平，可能具有評估治療效果、判斷預后的作用。

本研究臨床檢測兩組腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497的水平，即人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性的晚期胃癌性腹水放射性粒子聯合全身靶向治療組（31例）和對照組（HER-2陽性晚期胃癌性腹水全身靶向治療組，30例），分析兩組的胃癌腹水治療前后以上3個指標水平的變化，以及指標變化、有效緩解率之間的關系；發現能較好地評估胃癌臨床治療效果的指標，分析3個指標對于胃癌性腹水的患者臨床治療效果評估的價值及其預后判斷的意義，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集HER-2陽性胃癌性腹水患者共61例，分成兩組，兩組基礎條件一致性較好，均為2010年12月至2015年12月高明區人民醫院、吳川市人民醫院及浙江省腫瘤醫院的住院老年患者，平均年齡（68.6±2.0）歲，均在中山大學腫瘤醫院、浙江省腫瘤醫院確診為HER-2陽性胃癌。所有患者均經過腹水脫落細胞學或者病檢等確診，已經放化療患者排除。分為兩組：治療組，31例，放射性粒子+靶向藥物曲妥珠單抗（首次劑量8 mg/kg，6 mg/kg維持，每3周1次），治療6個周期；對照組，30例，靶向藥物曲妥珠單抗（首次劑量8 mg/kg，6 mg/kg維持，每3周1次），治療6個周期。吳川市人民醫院及廣州金域檢驗中心擁有較先進的全自動生化儀和全自動酶標儀等，具備胃癌性腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497水平測定條件，酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒購自美國R&D公司。所有患者均簽署參加研究知情同意書及腹腔穿刺抽液術同意書，本研究通過了倫理委員會批準（批準號：倫2010003）。

1.2方法

1.2.1治療方法 利用高明區人民醫院、吳川市人民醫院腫瘤科專業三維治療計劃系統（TPS）對患者胃癌腫塊CT圖像進行三維重建，由90%的等劑量曲線覆蓋，腫瘤周邊匹配劑量粒子與周圍小腸壁距離大于1 cm，由此計算出需植入粒子的數量與強度。TPS系統購自中國珠海市和佳醫療設備有限公司[國食藥監械（準）字2005第3301420號]。I125粒子購自中國原子高科股份有限公司（國藥準字H20045969）。

1.2.2粒子植入 所有患者術前禁食24 h，術前12 h患者服硫酸鎂10 g清潔腸道，麻醉后囑患者平靜呼吸，穿刺按分步進針法逐步穿刺入胃癌腫塊，穿刺過程多次行CT掃描確認針尖方向。按退針法植入粒子，每退0.5～1.0 cm植入1顆粒子，胃癌腫塊需植入多行粒子時，粒子行距為1.5 cm。平均每例患者植入I125粒子45（15～35）顆，MPD為110～160 Gy。

1.2.3檢測指標 檢測治療組和對照組腹水中IL-27、IL-29及miRNA-497水平。兩組患者年齡病種基本相似。所有患者都取左髂前上棘和臍連線中外1/3處為穿刺點常規抽取腹水做常規及生化免疫檢查，同時留取2 mL離心后，腹水置于-80 ℃的冰箱中保存。腹水IL-27、IL-29水平采用ELISA檢測，腹水miRNA-497水平采用q-PCR檢測。并采用超聲胃鏡測定腫瘤大小，根據B超結果估計腹水量。參照WHO分級標準進行評定,完全緩解:治療后腹水完全消失,并維持28 d以上;部分緩解:腹水減少50%以上,并維持28 d以上，以完全緩解+部分緩解為有效。以皮膚出現皮疹為不良反應觀察指標。

2 結 果

2.1同組治療前后比較 治療組治療后的腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平較治療前下降明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組治療后的腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平較治療前下降明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2兩組治療后水平對比 治療組治療后的腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平較對照組下降明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平比較

a:P<0.05，與同組治療前比較；b:P<0.05，與對照組治療后比較

2.3臨床效果比較 治療組患者有效緩解率（74.19%，23/31）、中位生存時間155 d，高于全身靶向治療的對照組[（36.67%，11/30）、72 d]，差異均有統計學意義（P<0.05）。

3 討 論

胃癌細胞可能侵犯腹膜、淋巴管或血管等而分泌IL-27、IL-29、miRNA-497等到腹水中，所以檢測這3種指標可提高治療評估的準確性。Chen等[1]近年報道了人類IL-27、IL-29的特異性靶細胞具有一定局限性，包括人的消化系統胃、腸上皮細胞，在部分細胞系中也發現有IL-27、IL-29的表達，如人體內消化道胃癌、結腸癌細胞系等。Chang等[2]運用人的消化道腫瘤細胞進行的研究揭示，IL-27可抑制人消化系統的食管癌、胃癌細胞轉移及增殖。而IL-27、IL-29對人的消化道腫瘤如胃癌、結腸癌可能具有一定的調節作用[3]。

Zhang等[4]發現幾組miRNA可以鑒別部分癌組織即消化系統的胃腺癌、結腸腺癌和胰頭癌等；Han等[5]發現數個miRNA能成功地預測消化系統腫瘤包括胃癌等的總生存率和無復發生存率。Qiu等[6]對100例胃癌患者的研究表明，患者的胃腺癌組織及癌旁組織異常表達的miRNA-497能鑒別胃癌類型，彌散性的胃癌病例組織有特異性的miRNA上調。有學者對miRNA與胃癌的相互關系研究認為，目前少數miRNA包括miRNA-218靶標Robo1受體抑制患者胃癌轉移[7]。有研究人員的結論是，患者腹水miRNA-497、miRNA-181b表達在消化道腫瘤耐藥細胞中下調[8]。國外大樣本體外實驗證實， miRNA-181b能夠降低患者Bcl2蛋白水平[9]。miRNA-497在有些胃腸系統腫瘤如腸型胃癌、彌散型胃癌有不同表達[10]。有研究發現，在部分消化道腺癌中多數miRNA表達上調，少數的miRNA表達下調，這表明miRNA-497與消化道癌癥（如胃癌）有關[11-12]。Qiu等[6]用先進的基因芯片手段檢測胃惡性腫瘤患者中miRNA表達與預后認為，miRNA-497低表達患者生存較差。本研究中治療組的效果較好，同時腹水miRNA-497減少，與患者腹水減輕、生存時間延長一致，具有極其重要的評估治療效果及生存時間的作用。

Bang等[13]通過Ⅲ期臨床研究得出結論，使用曲妥珠單抗針劑聯合化療大大降低了HER-2陽性晚期胃癌患者的死亡風險，總生存期大約延長12周，治療效果明顯。目前較大樣本量的多中心臨床研究表明，晚期胃癌術后輔助放射性粒子的放療可明顯延長胃癌患者的總生存期，體現了放療在防止胃癌術后復發的重要作用[14]。Sun等[15]報道使用放射治療胃癌并淋巴結轉移的研究發現，接受50 Gy放療的患者總有效率分別為完全緩解29.7%和部分緩解 54.1%，中位生存時間為1.0個月左右。本研究中HER-2陽性晚期胃癌性腹水放射性粒子聯合全身靶向治療后有效率大大提高，中位生存時間明顯延長，同時腹水量減少、患者生活質量提高。

綜上所述，放射性粒子聯合全身靶向治療使靶向藥物通過血液到達腹腔和局部放射產生聯合治療效果，療效具有明顯的可比性；聯合治療后人體消化道殘留胃癌細胞明顯減少，腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497水平可明顯下降。患者腸道功能較大改善后，IL-27、IL-29、miRNA-497水平也可明顯下降，兩者起相互促進作用。對于HER-2陽性老年晚期胃癌患者，放射性粒子聯合靶向治療的有效率明顯提高，中位生存時間延長大約83 d，具有極其重要的姑息治療價值，是一種比較理想的治療手段。腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平下降與腹水減輕、生存時間延長一致，可在治療中起到重要的效果評估、預后判斷的作用。

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ValueofIL-27,IL-29andmiRNA-497inradioactiveparticlescombinedtargetedtherapyinpatientswithHER-2positivegastriccancer*

XiangTao1，LeiHui1，TanQiqiong2，WuYanyin2，MoFengqing2，HuBo3，XiangTiantian4

（1.EighthDepartmentofInternalMedicine,WuchuanMunicipalPeople′sHospital，Zhanjiang,Guangdong524500,China; 2.FifthDepartmentofInternalMedicine，AffiliatedGaomingDistrictPeople′sHospital，GuangdongMedicalCollege，Foshan,Guangdong528500，China;3.DepartmentofChemotherapy,ZhejiangProvincialTumorHospital,Hangzhou,Zhejiang310022,China;4.DepartmentofOncology,No.1HospitalofPekingUniversity,Beijing100034,China）

ObjectiveTo investigate the value of IL-27,IL-29 and miRNA-497 in HER-2 positive radioactive particles combined targeted therapy.MethodsSixty-one elderly inpatients with HER-2 positive gastric cancer ascites in the Gaoming District People′s Hospital, Wuchuan Municipal People′s Hospital and Zhejiang Provincial Tumor Hospital were divided into the two groups. The treatment group（n=31） was treated by the radioactive particles+ targeted drug Trastuzumab（initial dose 8 mg/kg, maintenance dose 6 mg/kg, once per 3 weeks） for 6 weeks; the control group（30 cases） was treated by targeted drug Trastuzumab（initial dose 8 mg/kg,maintenance dose 6 mg/kg, once per 3 weeks） for 6 weeks.The levels of ascites IL-27，IL-29 and miRNA-497 in the radioactive partcles combined targeted therapy group and control group were detected.ResultsThe levels of ascites IL-27,IL-29 and miRNA-497 after treatment in the treatment group were significantly decreased compared with those before treatment and in the control group,the effective remission rate in the treatment group was 74.19%,which was higher than 36.67% in the control group,the average median survival time in the treatment group was 155 d,which was higher than 72 d in the control group,the difference was statistically significant.ConclusionIL-27,IL-29 and miRNA-497 has the significance of curative effect evaluation and prognosis judgment in the radioactive particles combined targeted therapy for the patients with HER 2 positive gastric cance.

stomach neoplasms;ascites;interleukin-27;interleukin-29;miRNA-497；HER-2； radioactive particles； targeted therapy

廣東省佛山市衛生局醫學科研立項（2014208）。

項濤（1979-），副主任醫師，碩士，主要從事惡性腹水研究。

R735.2

A

1671-8348（2017）30-4204-03

2017-01-18

2017-04-06）