富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體陽性邊緣葉腦炎的臨床特點并文獻復習

李志方 董麗彬 孫彬彬 樊雙義

100071 北京，軍事醫學科學院附屬醫院神經內科

富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體陽性邊緣葉腦炎的臨床特點并文獻復習

李志方 董麗彬 孫彬彬 樊雙義

目的探討富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(LGI1)抗體陽性邊緣葉腦炎的臨床特點。方法對本院收治的1例LGI1抗體陽性的邊緣葉腦炎患者的診治過程進行回顧性分析并復習相關文獻。結果患者為青年女性，亞急性起病，臨床主要表現為記憶力下降、癲癇、閉經、情緒障礙。血和腦脊液LGI1抗體陽性；MRI檢查T2及Flair序列可見雙側顳葉內側、海馬高信號病灶；PET-CT示雙側顳葉內側、海馬代謝活性對稱性降低。經激素和免疫球蛋白聯合治療，療效顯著。結論LGI1抗體陽性邊緣葉腦炎以記憶力下降、癲癇發作為主要臨床表現；病灶主要累及雙側顳葉內側、海馬；具有較好的免疫治療效果，及時的診斷及治療有助于患者的恢復。

抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白 邊緣葉腦炎 免疫治療

邊緣葉腦炎指累及海馬、顳葉、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等邊緣結構，主要表現為近記憶障礙、精神行為異常和癲癇發作為特點的中樞神經系統炎性疾病。既往認為邊緣葉腦炎為腫瘤相關性疾病，多預后不良。近年發現部分邊緣葉腦炎患者體內存在抗神經元表面抗原的抗體，如電壓門控鉀離子通道抗體(voltage-gated potassium channel，VGKC)，該類患者一般不伴發惡性腫瘤，對免疫治療效果好。其中富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(1eueine-rich glioma-inactivated 1,LGI1)抗體陽性邊緣葉腦炎為VGKC受體復合體腦炎最常見的類型[1]。國內崔麗英教授于2013年首次報道該病[2]。本研究現對本院收治的1例LGI1抗體陽性的邊緣葉腦炎患者的臨床表現、影像學特征和實驗室檢查以及治療進行回顧性分析并復習相關文獻，以提高對本病的認識，減少誤診漏診。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，女，27歲，主因“記憶力下降3月余，發作性意識不清1個月”于2016年1月12日入院。患者于2015年10月1日開始無明顯誘因出現記憶力下降，以近記憶受損為主，并出現情緒低落，對任何事情失去興趣等情緒改變以及閉經。未到醫院診治。后分別于2015年12月8日、10日2次突發意識喪失伴四肢抽搐、口吐白沫，持續約2 min后意識逐漸恢復。就診于當地醫院，查頭顱MRI發現雙側海馬異常信號，診斷“顱內感染、繼發性癲癇”，予卡馬西平、小劑量地塞米松、抗病毒治療，癥狀未見明顯緩解。患者既往體健，經期規律，避孕套避孕。入院后查體：神清語利，情緒低落，記憶力、計算力、判斷力明顯下降；MMSE(mini-mental state examination)評分16分(大學文化)。漢密爾頓抑郁量表-21項(HAMD-21)評分28分，漢密爾頓焦慮量表評分10分；顱神經檢查未見明顯異常；四肢肌張力正常，肌力5級，兩側腱反射正常對稱，病理征未引出；面部及四肢未見明顯抽動和不自主運動；共濟運動檢查未見明顯異常；肢體痛溫覺、觸覺和深淺感覺正常對稱。

1.2 輔助檢查

入院后完善相關檢查。考慮到外院磁共振顯示雙側顳葉內側病變，重點完善顱內感染、腫瘤、自身免疫性腦炎相關抗體篩查、副腫瘤綜合征相關抗體篩查。甲功五項：游離T4 10.05 pmol/L；血人絨毛膜促性腺激素<2.39 mIU/mL；腦脊液常規未見異常；腦脊液生化示β2微球蛋白2.10 mg/L、蛋白質0.79 g/L；腦脊液BBB通透性7.56×10-3，IgG指數0.91，GSF髓鞘堿性蛋白(MBP)3.71 μg/L，血髓鞘堿性蛋白(MBP)5.84 μg/L，血髓鞘堿性蛋白自身抗體(MBP.Ab)1.58，血抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體(MOG.Ab)0.947；血、腦脊液LGI-1抗體陽性(+++)。血、腦脊液NMDA、AMPA1、AMPA2、CASPR2、GABAB抗體陰性；副腫瘤標志物Amphiphysin、CV2、PNMA2(Ma2/Ta)、Hu、Yo、Ri均為陰性；腦脊液及血神經節苷脂譜抗體陰性；腦脊液病毒檢查全套陰性；血細胞分析、大小便常規潛血、出凝血功能、肝腎功能、心肌酶、血清維生素和葉酸、動態血沉、免疫組合、抗核抗體譜、性激素六項等均未見明顯異常。頭顱MRI平掃示雙側顳葉內側、海馬長T1長T2高FLAIR信號，增強掃描未見明顯強化(圖1)。磁共振波譜分析未見明顯異常。全身PET-CT示雙側顳葉內側、海馬代謝活性對稱性降低(圖1)，余未見明顯腫瘤征象；盆腔及婦科彩超未見異常；甲狀腺彩超、腹部彩超未見異常。腦電圖示正常范圍腦電圖(口服卡馬西平0.2 g,2次/d)。

圖1 患者頭顱MRI及PET?CT檢查 A?C為頭顱MRI平掃示雙側顳葉內側、海馬長T1長T2高FLAIR信號病變；D為PET?CT腦顯像示雙側顳葉內側、海馬低代謝改變

1.3 診斷、治療及預后

患者臨床主要表現為亞急性起病的記憶力下降、癲癇，影像學檢查提示雙側顳葉內側、海馬病變，血、腦脊液LGI-1抗體陽性，臨床診斷抗LGI1邊緣葉腦炎。先予丙種球蛋白沖擊治療(0.4 g/kg體重，5次)。后甲強龍序貫沖擊治療，從1 g/d開始，逐漸減量。出院后繼續口服甲潑尼龍。于2016年3月17日住院復查，患者臨床癥狀較前明顯好轉，遺留有輕微的情緒低落，月經正常，癲癇未再發作。MMSE評分28分,漢密爾頓抑郁量表-21項評分10分，漢密爾頓焦慮量表評分7分。復查頭顱MRI示雙側顳葉內側、海馬異常信號仍然存在。

2 討 論

LGI1抗體陽性邊緣葉腦炎是近年來才被認識的一種自身免疫性疾病。Honnorat等從VGKC自身抗體的患者中發現，后證實其是一種突觸疾病，LGI1才是其作用的具體靶點[3]。LGI1為突觸前膜分泌的一種糖蛋白，連接突觸前的ADAM22和突觸后的ADAM23，構成一個跨突觸的復合體，包括突觸前的kv.1通道和突觸后的AMPA受體，通過調節kv.1通道和AMPA受體，影響突觸的傳遞[4-5]。該病常累及雙側顳葉內側、海馬導致記憶障礙和癲癇發作，在患者血液及腦脊液中可檢測出抗LGI1抗體。多數患者并不合并腫瘤。由于對免疫治療效果好，早期診斷對該病的治療具有重要意義。

LGI1抗體陽性邊緣葉腦炎約占自身免疫突觸腦炎的30%左右，平均發病年齡64歲(36～83歲)，60%～70%為男性[6]，主要臨床表現包括(1)急性或亞急性起病的認知功能障礙，還包括精神行為異常、幻覺、睡眠障礙、焦慮抑郁、自主神經功能紊亂等。上述癥狀與該病常累及顳葉內側、海馬、杏仁核等區域有關。本例患者出現了以近記憶受損為主的認知功能障礙，并出現了情緒低落、對生活失去興趣等抑郁癥狀，與文獻報道一致，但無明顯的行為異常；(2)癲癇發作：特征性的發作類型是面-臂肌張力障礙發作(faciobrachial dystonic seizures，FBDS)，約40%的患者會出現。表現為面部抽動樣動作和同側手臂肌張力障礙，通常持續時間不超過5 s，但極其頻繁，平均約50次/d，伴或不伴意識障礙[6]。目前大多數學者認為FBDS是張力性癲癇發作，可能與額葉和基底節有關。患者還可表現為其它類型的癲癇，通常對抗癲癇藥物反應較差，但對類固醇激素、丙種球蛋白或血漿置換效果較好。本例患者無FBDS發作，但病程中出現了2次強直陣攣發作，腦電圖檢查無特異性，經抗癲癇及免疫治療后未再發作；(3)低鈉血癥：文獻報道大約60%的患者可出現，并且通常表現為頑固性低鈉血癥[7]。大多數病例屬于抗利尿激素分泌不當綜合征[8]。該現象在其他免疫相關性邊緣葉腦炎中非常罕見，其病理生理機制尚不清楚。國內天壇醫院報道一組7例患者，臨床表現認知功能下降5例，主要為近記憶力受損；精神行為異常4例；癲癇發作4例，其中FBDS 1例；睡眠障礙3例；自主神經功能障礙2例，表現為體位性低血壓、便秘、尿潴留[9]。上述研究樣本量均很小，尚需積累更多的臨床資料。

LGIl抗體陽性是本病特異性的指標。隨著免疫治療后病情好轉，抗體滴度往往也會下降[6]。文獻報道LGIl抗體陽性患者合并腫瘤的機率不到10%。本例患者血清及腦脊液LGIl抗體陽性支持本病的診斷。盡管包括全身PET、腫瘤標志物及副腫瘤標志物在內的腫瘤篩查均陰性，但仍不能除外合并潛在腫瘤的可能，應定期隨訪復查。多數LGIl抗體陽性邊緣葉腦炎患者(60%)頭顱MRI的T2像可顯示雙側海馬高信號，少數患者僅顯示一側海馬信號異常或MRI正常[7]。除顳葉內側最常被累及外，基底節也可受累[5]。PET常顯示一側或雙側海馬、基底節高代謝改變，少部分患者可出現低代謝異常改變[6]。本例患者頭顱MRI顯示病變僅累及到雙側顳葉內側包括雙側海馬，而基底節未見明顯異常，可解釋患者臨床表現以認知功能障礙、情緒改變、癲癇為主，而未出現特征性的FBDS。PET檢查則顯示少見的低代謝改變。

目前對該病的診斷尚無統一標準。當中老年患者出現急性或亞急性起病的認知功能障礙、癲癇或頻繁發生的FBDS、頑固性低鈉血癥等臨床表現以及邊緣系統受累的影像學證據，提示本病的可能。此時應盡早進行血清及腦脊液的LGIl抗體檢測，同時完善顱內感染、全身腫瘤篩查、血清及腦脊液自身免疫性腦炎相關抗體、副腫瘤綜合征相關標志物的檢測。本例患者臨床主要表現為記憶力下降、癲癇，影像學檢查提示雙側顳葉內側、海馬病變，血、腦脊液LGI-1抗體陽性，腫瘤篩查及血清、腦脊液檢查排除腫瘤、其它自身免疫性腦炎、病毒性腦炎等疾病，臨床診斷抗LGI1邊緣葉腦炎。本病多為中老年患者，與既往報道不同的是，該患者年齡僅27歲并出現閉經，故入院時曾考慮過抗NMDA自身免疫性腦炎，但隨后的婦科B超、激素水平、自身免疫性腦炎相關抗體檢查不支持該病。患者婦科檢查及激素水平未見明顯異常，經積極治療后月經恢復正常，推測閉經可能與情緒心理改變有關。本病需與病毒性腦炎、其它自身免疫性腦炎、副腫瘤綜合征、克-雅病等鑒別。

因LGIl抗體陽性邊緣葉腦炎對類固醇激素、丙種球蛋白或血漿置換效果較好[10-11]，因此早期診斷對該病的治療尤為重要。Shin等認為聯合治療組預后優于單一治療組，早期治療預后好[5]。國內王玉平教授報道10例患者，其中9例接受類固醇激素聯合免疫球蛋白治療，1例患者僅接受單一的類固醇激素治療，隨訪10個月除1例患者在出院后2個月死亡外，其余9例患者的mRS評分均得到顯著改善[11]。對治療效果不佳的患者可考慮利妥昔單抗或環磷酰胺等二線治療。本例患者在外院曾予小劑量地塞米松治療，臨床癥狀無明顯緩解。入院明確診斷后即予丙種球蛋白沖擊治療5 d(0.4 g·kg-1·d-1)，后甲強龍序貫沖擊治療，從1 g/d開始逐漸減量，患者臨床癥狀明顯緩解。出院后繼續口服甲潑尼龍，2個月后復查僅遺留有輕微的情緒改變，認知功能正常，月經正常，癲癇未再發作。表明類固醇激素聯合丙種球蛋白治療有效，但復查頭顱MRI顯示雙側顳葉病灶仍然存在，說明臨床癥狀與影像學表現不匹配，影像學恢復落后于臨床癥狀。

綜上所述，對于急性或亞急性起病的記憶減退、癲癇或FBDS、難以解釋的低鈉血癥以及影像學提示邊緣系統受累的中老年患者，應想到抗LGIl邊緣系統腦炎的可能。應盡早檢測血清及腦脊液的抗LGIl抗體并排除副腫瘤及其它類型的自身免疫性腦炎，明確診斷后及時給予免疫治療。

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Clinicalanalysisofpositiveleueine-richgliomainactived-1antibodyassociatedlimbicencephalitisandliteraturereview

LiZhifang，DongLibin，SunBinbin，etal.

DepartmentofNeurology,AffiliatedHospitalofAcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100071

ObjectiveTo explore the clinical features and therapeutic outcomes of positive leueine-rich glioma inactived-1 antibody(Anti-LGI1) associated 1imbic encephalitis.MethodsOne case with anti-LGI1 1imbic encephalitis was analyzed retrospectively,and the literature was reviewed.ResultsA young woman was admitted to the hospital due to subacute onset of declination of recent-memory function,epilepsy,mood disorder and amenorrhea.LGI1 antibody both in blood and cerebrospinal fluid was positive.T2or flair MRI scans revealed abnormal signals in bilateral medial temporal lobes and hippocampus.While PET-CT showed the decreased metabolism of bilateral medial temporal lobes and hippocampus.And glucocorticoid combined intravenous immunoglobulins (IVIg) showed remarkable outcome.ConclusionAnti-LGI1 1imbic encephalitis was characterized by memory function impairment,epilepsy,mood disorder with specific LGI1 antibody.Bilateral medial temporal lobes and hippocampus were major affected while immune therapeutic effect was significant.Prompt diagnosis and treatment might be helpful for patients in recovery.

Leueine-rich glioma inactived-1 antibody Limbic encephalitis Immune therapy

R512.3

A

1007-0478(2017)05-0444-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.05.015

(2016-12-15收稿)