免疫抑制劑對26例周圍神經系統副腫瘤綜合征的動態作用分析

姜海偉 胡晴 鄢艷紅 高暢 曹夢瑩 葛林通

2015年—2016年湖北省衛生計生指導性項目(項目編號為WJ2015052)

430033 武漢，湖北省第三人民醫院神經內科

免疫抑制劑對26例周圍神經系統副腫瘤綜合征的動態作用分析

姜海偉 胡晴 鄢艷紅 高暢 曹夢瑩 葛林通

目的探討免疫抑制治療對副腫瘤性周圍神經疾病相關抗體定量與臨床癥狀評分的動態影響。方法對26例周圍神經系統副腫瘤綜合征患者進行規范化的免疫抑制劑治療，在治療前及治療開始后1、4周、治療結束后1周，治療結束后3月五個時間點分別對患者血清抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、 抗-Ri抗體進行定量檢測，同時采用神經癥狀評分(NSS)、神經殘疾評分(NDS)、改良神經功能(mRS)評分評估患者臨床癥狀，并與抗體變化率進行相關性分析。結果抗-Hu抗體(F=7.634，P=0.00 )、抗-Yo抗體(F=6.21，P=0.00)、 抗-Ri抗體(F=3.80,P=0.02 )定量總體變化均具有明顯差異；與治療前比較，抗HU抗體在治療開始1周后下降(t=3.70，P=0.01 )，但治療結束后3月與治療前比較無明顯差異(t=1.00,P=0.33)；mRS、NDS、NSS評分均在治療后1周下降(mRS:t=2.37，P=0.03；NDS:t=2.58，P=0.02；NSS：t=3.39,P=0.00)，但mRS評分(F=1.84，P=0.15 )評分總體變化無明顯差異，NDS(F=3.27，P=0.02 )及NSS評分(F=4.89，P=0.01 )總體變化有明顯差異，NDS評分治療結束后1周仍明顯下降(t=2.22，P=0.04)。治療前相關抗體的定量與神經癥狀評分無明顯關系(P>0.05)，治療開始后1周mRS及NSS評分的變化率與抗RI抗體的變化率呈正相關(mRS:r=0.46,P=0.02;NSS:r=0.40,P=0.04)，而治療開始后4周mRS評分的變化率與抗RI抗體的變化率(r=0.45，P=0.02)也呈正相關,其他抗體的變化與治療開始后神經功能評分變化均無明顯關系(P>0.05)，而治療結束后1周及治療結束后3月抗體的變化與神經功能評分的變化均無明顯關系(P>0.05)。結論免疫抑制劑對系統副腫瘤周圍神經綜合征患者的抗體定量滴度及NDS、NSS癥狀評分方面具有一定的臨床作用，與治療結束后的長期作用無明顯關系。

免疫抑制劑 綜合征周圍神經系統 相關性抗體 神經癥狀 動態作用

癌腫通過遠隔作用導致周圍神經系統功能障礙的各種綜合征,若能排除繼發于腫瘤化療、腦脊膜癌變、腫瘤直接侵潤或轉移、繼發感染、缺血或代謝紊亂所致,則稱之為副腫瘤性周圍神經病，是神經系統副腫瘤綜合征(PNS)的常見表現之一，早期診斷、早期原發癌腫切除、放療或化療可使少數癥狀部分或完全緩解，但大多數有關的神經功能缺損仍需進一步治療。自2012年開始本研究以“免疫抑制劑對神經系統副腫瘤綜合征的應用”為主題，搜集病例資料進行臨床觀察，目前已經將26例副腫瘤性周圍神經疾病患者納入臨床觀察，通過觀察了解免疫抑制治療對相關抗體動態的影響及相關抗體定量與臨床癥狀評分變化的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 診斷要點 參考文獻全國高等學校教材(8年制及7年制臨床專業)《神經病學》(第2版)“神經系統副腫瘤綜合征”的確診標準要點[1]：(1)典型的神經綜合征且在5年內發生腫瘤(神經抗體檢查非必需)；(2)非典型的神經綜合征在對腫瘤行非免疫治療后明顯好轉，而不是自發緩解；(3)非典型的神經綜合征伴腫瘤神經抗體，并且在其后5年內發生腫瘤；(4)神經綜合征(典型或非典型)伴特征性腫瘤神經抗體陽性，但未發現腫瘤)。

1.1.2 入選標準 (1)年齡20～80歲，性別不限；(2)臨床表現以周圍神經疾病損害為主,經肌電圖檢查明確有周圍神經病變者；(3)已經確診的實體腫瘤患者經治療處于RECIST療效標準SD以上者，在原發腫瘤的治療(放療、化療等)間歇期者；(4)可耐受糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療者，且為首次接受治療者；(5)簽署知情同意書并愿意隨訪者。

1.1.3 排除標準 (1)由其他原因引起周圍神經系統疾病不能排除者；(2)合并其他臟器功能嚴重衰竭或造血功能嚴重障礙者；(3)合并其他自身免疫性疾病者；(4)觀察期間采用其他治療方式如丙種球蛋白沖擊、血漿置換可能影響抗體滴度者。

1.1.4 自2012年6月～2015年3月收集本院神經內科、腫瘤內科住院患者26例，其中已經發現并確診為惡性腫瘤患者18例，腫瘤神經抗體陽性但尚未發現腫瘤患者8例。18例已經發現腫瘤的患者中肺癌10例、卵巢癌2例、淋巴瘤2例、乳腺癌1例、胃癌1例、結腸癌1例、直腸癌1例，所有病例均經X線片、CT、MRI、PET-CT、纖維支氣管鏡、胃鏡等影像學或病理學檢查發現腫瘤。其余8例患者均伴有典型周圍神經疾病，同時腫瘤神經抗體陽性。26例患者中男16例，女10例，年齡36～78歲，平均年齡(52.24±7.07)歲，發病病程4月～7年，其中純感覺型5例、純運動型6例、感覺運動型11例和自主神經型4例。

1.1.5 試劑 抗Hu抗體(Catalog#：10457)、抗Yo抗體(Catalog#：10448)、抗-Ri抗體[(Catalog#：10445)、雙抗夾-t]的ELISA試劑盒均由上海信裕生物科技有限公司提供。

1.2 治療及副反應預防 針對患者個人體質及相關檢查選用糖皮質激素(主要為地塞米松、潑尼松龍、甲潑尼龍等)或免疫抑制劑(環磷酰胺)治療；療程及服用方法依據患者具體情況及臨床癥狀改善情況而定；二者根據情況連用，其中16例患者行激素沖擊療法，先靜滴甲強龍注射液(500～1000 mg·d-1，連用3 d)或地塞米松(20～50 mg,1次·d-1，連用3 d)，后改為潑尼松片劑口服(1.5～2 mg·kg-1·d-1，最大劑量60 mg·d-1,每2周減量5 mg，減至15 mg時每3周減量5 mg，直至減完)，10例采用糖皮質激素沖擊治療后改用潑尼松片，同時聯用環磷酰胺治療(1000 mg·次-1，每周1次，目標劑量9000 mg，WBC<4.0×109·L-1停用);用藥期間監測患者血常規、血糖及相關可能的不良反應指標，同時采用相關的預防性藥物。以所有藥物停止使用作為治療終點。

1.3 觀察指標 患者治療前及治療開始后1、4周、治療結束后1周、治療結束后 3月五個時間點進行血清抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、 抗-Ri抗體的定量檢測(酶聯免疫吸附試驗,ELISA)；同時采用相關量表進行臨床癥狀評分，主要量表包括神經癥狀評分(Neurological Symptom Scale,NSS)、神經殘疾評分(Neurological Disability Scale,NDS)[2]、改良Rankin Scale(Modified Rankin Scale,mRS)評分對患者癥狀進行評分，并對治療前各抗體滴度與各神經功能評分情況進行相關性分析，對治療開始后1、4周各抗體的變化率與各神經功能評分的變化率進行相關性分析，其中治療開始后1周變化率為(治療開始后1周數據-治療前數據)/治療前數據×100%；治療開始后4周變化率為(治療開始后4周數據-治療前數據)/治療前數據×100%。

2 結 果

26例患者均完成隨訪，有24例患者均完成計劃療程，1例患者在治療完成約2/3療程后腫瘤出現進展，進行其他治療，以停用時間作為治療終點。1例患者自行加快口服潑尼松片停藥速度，第17周停藥。1例患者因無法耐受環磷酰胺不良反應，第5周停用環磷酰胺，繼續口服潑尼松片完成療程。

2.1 免疫抑制劑治療前后抗-Hu、抗-Ri、抗-Yo抗體定量檢測水平及臨床癥狀量表評分 見表1～2。

2.2 治療前及治療開始后1、4周、治療結束后1周、3月各抗體與臨床癥狀評分變化率的相關性分析見表3～5。

表1 免疫抑制劑治療前后抗-Hu、抗-Yo、抗-Ri抗體定量檢測水平

注：與治療前比較,▲P<0.05,*P<0.01

表2 免疫抑制劑治療前后患者mRS，NDS及NSS評分

注：與治療前比較,▲P<0.05,*P<0.01

表3 治療前及治療開始后1、4周、治療結束后1周、3月抗-Hu抗體定量與臨床癥狀評分變化率的相關性分析

表4 治療前及治療開始后1、4周、治療結束后1周、3月抗-Yo抗體定量與臨床癥狀評分變化率的相關性分析

表5 治療前及治療開始后1、4周、治療結束后1周、3月抗-Ri抗體定量與臨床癥狀評分變化率的相關性分析

3 討 論

PNS相關的免疫介導的抗體主要為抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體三種抗體。有研究表明，NPS組血清抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、 抗-Ri抗體的定量明顯高于非NPS組的腫瘤患者[3]；前期研究發現免疫抑制劑對于PNS相關的抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體的定量滴度具有動態影響作用[4]。為進一步明確其動態變化與臨床癥狀是否具有相關性，本研究主要觀察了副腫瘤性周圍神經疾病，分析抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體及相關神經癥狀評分的動態變化，同時對抗體定量變化與神經系統癥狀評分的變化情況進行相關性分析。

本研究對使用激素或環磷酰胺的副腫瘤性周圍神經病的患者抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、 抗-Ri抗體的定量總體變化進行了重復測量方差分析，提示三種抗體定量變化均具有統計學意義，其中與治療前的比較，抗-Hu抗體在治療開始后有所下降，但治療結束后1周開始反彈，且與治療前差異不顯著，而抗-Yo、抗-Ri抗體的下降在治療結束后1周與治療前比較仍有顯著變化，進一步證實前期的相關研究結果。在神經癥狀相關評分動態變化觀察中本研究首先采用了常用的mRS(Modified Rankin Scale)評分，發現mRS評分在治療后1周有所下降，其變化有統計學意義，但在之后的治療中評分與治療前比較及總體變化無統計學意義。同時，采用了周圍神經系統疾病常用的NDS評分(神經殘疾評分)及NSS評分(神經癥狀評分)，發現NDS及NSS評分變化在治療后1或4周后開始下降，且有統計學意義，NDS治療后結束后1周的下降仍具有統計學意義，NSS評分在治療結束后1周反彈，且與治療前比較無統計學意義。目前mMRS評分是神經功能重要的評分標準，其評分的高低基本上可以反映患者的生存狀況及生存能力，且包含中樞神經系統及周圍神經疾病的功能評分，目前針對PNS觀察大部分都采用RS或mRS評分。Shams'ili等[5]對9例anti-Hu或anti-Yo陽性PNS患者使用靜脈輸注利妥昔單抗治療，其中有3例患者癥狀改善，Rankin Scale(RS)值下降1個點以上，1個邊緣腦炎患者則得到顯著改善 (RS從5下降到1)。de Jongste等[6]進行了針對西羅莫司治療17例抗-Hu抗體陽性的PNS進行了非雙盲實驗研究，采用Rankin Scale(RS)評分來評估患者神經功能的改善情況，結果顯示僅有極少數的患者(2例)出現神經功能改善，其他患者均沒有神經功能改善，中位生存期為21個月。Orange等[7]研究了他克莫司在PNS中的應用，其設計是通過回顧單中心的用他克莫司治療的26例PNS患者,結果顯示其中位生存時間為診斷后52個月,部分患者mRS神經功能得到改善；該研究發現，治療前及治療后1、4周NDS評分與mRS具有明顯關系。但為什么用不同的評分其改善的效果不甚一致呢？本研究考慮與評分的細化有關，mRS分值段從0～6分，且評分的主觀性比較強。常用的周圍神經系統NDS與NSS評分則比較細化，特別是NDS評分從顱神經、運動、感覺、反射均進行了細化，單側最高得分140分，雙側最高得分280分，得分越高說明神經功能缺損越多[2]。從該研究結果來看，雖然mRS評分變化不明顯，但對于分數細化之后，其評分的變化還是有一定的動態變化。這就給我們提出1個問題，以mRS作為PNS的神經功能評分是否能夠全面反映其變化情況？是否應該根據不同系統的疾病進一步細化進行評分？

對相關抗體及癥狀評分的相關性分析發現，治療前相關抗體的定量與神經癥狀評分都沒有明顯關系，臨床發現抗體滴度的高低并不能直接反映病情的輕重及患者癥狀的研究程度[8]，該研究數據的統計結果證實了臨床的判斷。但本研究發現二者隨著用藥時間點不同均有動態的下降，在治療中隨著改為口服藥物后及治療結束后都有不同程度反彈，那么這種動態變化的趨勢是否具有相關性呢？對于這種變化趨勢的分析，本研究采用了其變化率的相關性分析，通過比較分析發現這些數據均符合正態分布，本研究對其治療前、治療開始及治療結束后不同的時間點臨床癥狀評分與抗體滴度的變化率進行了相關性分析，結果表明抗-Hu抗體、抗-Yo抗體以及與NDS評分的變化均無明顯關系，未反映出變化趨勢具有相關性。在治療開始后1周mRS及NSS評分的變化率與抗RI抗體的變化率呈正相關，而治療開始后4周mRS評分的變化率與抗RI抗體的變化率呈正相關。但治療結束后1周及治療結束后3月的抗體的變化情況與神經功能評分均無明顯關系。在治療期間為什么采用不同的評分則相關的意義有所不同，是否與評分有關呢？但進一步分析發現也可能存在其他的原因，如抗Hu抗體陽性的患者本身多為預后不良的小細胞肺癌患者，其免疫治療的效果可能有限[9]，而抗-Yo抗體多見為卵巢癌及乳腺癌，臨床以小腦變性及中樞性系統變化為主，多并發運動神經元病、腦脊髓病等表現，其免疫治療效果也可能有限。抗Ri抗體常見的腫瘤為乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃腸道腫瘤等，其PNS臨床癥狀表現多樣，周圍神經疾病患者輕重不一[11]，且在一定程度上其抗體變化情況與臨床癥狀變化的趨勢呈一致性。對于為什么在治療結束后包括抗Ri抗體及其他抗體的變化與神經癥狀評分的變化均無明顯關系呢？隨著免疫抑制劑作用的減弱，抗體在一定程度上反彈，抗體反彈提示對神經系統的免疫損害可能再次出現，但終歸需要一定時間的作用，故抗體的反彈速度與臨床癥狀的復發或加重在時間上可能是不一致的。

但對于PNS來說，其臨床癥狀的影響因素及問題還有很多，如原發腫瘤的治療直接關系到其癥狀的變化，而對于化療藥物及放療本身亦可能損傷周圍神經，本研究盡可能地排除了放化療后引起的神經功能缺損加重的病例，但仍不能確定無變化的患者是與放化療有關。由于神經系統副腫瘤綜合征發病率較低，且較為分散，單純的單中心病例很難具有說服力，因此對于PNS多中心的合作是推進PNS研究進一步深入的重要方法[12]。

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Thedynamiceffectsonimmunosuppressivetherapyto26casesofparaneoplasticperipheralnervedisease

JiangHaiwei,HuQing,YanYanhong,et,al.

DepurtmentofNeurology,ThirdPeople’sHospitalofHubeiProvince,Wuhan430033

ObjectiveTo investigate the dynamic effect of the immunosuppressant on both paraneoplastic peripheral nerve disease related antibody titer and clinical symptom scores.Methods26 cases of paraneoplastic peripheral nerve disease were

standardized immunosuppressant treatment,The serum antibodies of anti -Hu,anti -Yo and anti -Ri were quantitatively detected by ELISA method before treatment,one week during treatment,four weeks during treatment,one week after treatment and three months after treatment respectively.At the same time,the clinical symptoms were astimated with the Neurological Symptom Scale (NSS),Neurological Disability Scale (NDS),Modified Rankin Scale (mRS).Then to analysis correlation between the antibody titers and clinical symptoms on the change rate with the time of treatment.ResultsThe overall changes on quantitative titer include of anti -Hu(F=7.634,P=0.00),anti -Yo(F=6.21,P=0.00),and anti -Ri(F=3.80,P=0.02) were statistically significant.Compared with before treatment,One weeks during the treatment,titer of anti Hu began to decline(t=3.70，P=0.01),but three months after treatment titer changes were not statistically significant compared with before treatment (t=1.00,P=0.33).Clinical symptom assessment: mRS,NDS,NSS in one weeks during treatment were decreased significantly (mRS:t=2.37，P=0.03；NDS:t=2.58,P=0.02；NSS:t=3.39，P=0.00) but the overall change on mRS (F=1.84，P=0.15)was not statistically significant,the overall change on NDS (F=3.27，P=0.02) and NSS (F=4.89，P=0.01) was statistically significant,NDS,NSS in four weeks after treatment were decreased significantly compared with before treatment (t=2.22，P=0.04).Before treatment,There was no significant correlation between the titer of antibody and neurological symptom score (P>0.05).In one weeks during treatment,the change rates of mRS and NSS were correlated with the rate of anti -RI(mRS:r=0.46，P=0.02;NSS:r=0.40，P=0.04).In four weeks during treatment,the change rate of mRS was correlated with the rate of anti -RI(r=0.45，P=0.02).There was no significant correlation in change rate beteween other antibodies and neurological symptom score during treatment (P>0.05).There was no significant correlation in change rate beteween all antibodies and neurological symptom score after treatment (P>0.05).ConclusionImmunosuppressive therapy could effectively inhibit the titer of antibody and properly relieve clinical symptoms associated with paraneoplastic peripheral nerve disease.It’s long-term effects after treatment was no significant correlation.

Immunosuppressive therapy Paraneoplastic peripheral nerve disease Related antibody Clinical neurological symptom Dynamic effects

R739.4

A

1007-0478(2017)05-0439-05

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.05.014

(2016-12-13收稿)