索非布韋生產(chǎn)中五氟苯酚的回收

顧世海，陳平華，蔡惠堅(jiān)，余艷貞

（安徽一靈藥業(yè)有限公司，安徽靈璧 234200）

索非布韋生產(chǎn)中五氟苯酚的回收

顧世海，陳平華，蔡惠堅(jiān)，余艷貞

（安徽一靈藥業(yè)有限公司，安徽靈璧 234200）

由于五氟苯酚是抗丙肝新藥索非布韋生產(chǎn)過(guò)程中的重要化工品，五氟苯酚的回收，對(duì)降低索非布韋的生產(chǎn)成本具有重大意義，因此旨在采取合適的工藝，進(jìn)行五氟苯酚的回收。采取三種不同的工藝對(duì)五氟苯酚進(jìn)行回收，工藝為過(guò)柱純化、酸堿處理、減壓蒸餾法等。具體步驟包括調(diào)節(jié)pH、萃取、水洗、過(guò)柱、濃縮。三種方法均能達(dá)到回收五氟苯酚的目的。過(guò)柱純化的工藝過(guò)程比較繁瑣，不適合工業(yè)生產(chǎn)，酸堿處理、減壓蒸餾法這兩種工藝的操作簡(jiǎn)單，溶劑可以回收套用，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。

五氟苯酚；堿洗廢水；過(guò)柱純化；酸堿處理；減壓蒸餾

五氟苯酚（SM3），又名2,3,4,5,6-五氟苯酚，是NS5B聚合酶抑制劑索非布韋（SOF）重要的醫(yī)藥中間體，常用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、液晶材料的制備[1-4]。

2013 年 12 月，SOF獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)，成為首只可用于丙型肝炎全口服治療方案的藥物，2014 年成為史上最快達(dá)到年銷(xiāo)售額超百億美元的重磅藥物[5]。五氟苯酚作為抗丙肝新藥SOF生產(chǎn)過(guò)程中的重要化工品，五氟苯酚的回收對(duì)降低SOF的生產(chǎn)成本具有重大意義。

在SOF生產(chǎn)過(guò)程中，如圖1所示，SM3作為一個(gè)活性離去基團(tuán)，與二氯化磷酸苯酯（SM1）和DL-酪氨酸（SM2）合成 N-[（S）-（2，3，4，5，6-五氟苯氧基）苯氧基磷酰基 ]-L-丙氨酸異丙酯（D），再由（2’R）-2’-脫氧-2’-氟-2’-甲基脲苷（C）和D合成SOF。因此，從物料平衡和成本的角度上考慮，如何回收五氟苯酚，是降低SOF生產(chǎn)成本的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。根據(jù)SOF的生產(chǎn)工藝，可以得出SM3主要存在于二部分。一部分是在堿洗廢水中，另一部分是在結(jié)晶母液中。針對(duì)這二部分的SM3，可采取不同的工藝進(jìn)行回收，具體見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分。

圖1 SOF的生產(chǎn)過(guò)程

1 材料

1.1 儀器

高效液相色譜儀Waters 2695；R-1001-VN旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司）；SHZ-D（III）循環(huán)水真空泵（南京予凱儀器設(shè)備有限公司）；DLSB-5/10低溫冷卻水循環(huán)泵（南京予凱儀器設(shè)備有限公司）；24#/30mm*300mm層析柱（普瑞奇玻璃儀器有限公司）。

1.2 試劑

SM1（石家莊斯迪亞諾精細(xì)有限公司，批號(hào)20160702）；SM2（淮坊潤(rùn)中精細(xì)化工郵箱公司，批號(hào)20160503）；SM3（浙江永太科技股份有限公司，批號(hào)20160601）；C（重慶康施恩生物科技有限公司，批號(hào)20160703）；其他所用試劑均為工業(yè)級(jí)的試劑。

2 方法與結(jié)果

2.1 堿洗廢水的處理

2.1.1 方法一：過(guò)柱純化法

稱(chēng)取SOF生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的堿洗廢水1kg。經(jīng)測(cè)試，廢水中五氟苯酚的含量為4.52%。往該堿洗廢水中滴加稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH至1.0。攪拌20min，再加入二氯甲烷150g，繼續(xù)攪拌10min。靜置10min后分液，下層有機(jī)相中加入蒸餾水50g攪拌10min，靜置分層。取下層有機(jī)相于40℃條件下濃縮至三分之一左右的溶劑。

稱(chēng)取硅膠150g填充于玻璃柱中，壓實(shí)并用二氯甲烷沖至硅膠柱無(wú)氣泡，于硅膠層上鋪設(shè)3cm高的無(wú)水硫酸鈉。加入上步濃縮后的有機(jī)相，用二氯甲烷不斷沖洗，當(dāng)TLC板監(jiān)控到有熒光出現(xiàn)后，用錐形瓶收集溶液，每瓶100g左右，直至TLC板無(wú)熒光，每瓶溶液分別用HPLC檢測(cè)其含量和純度，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 各瓶號(hào)所測(cè)得SM3的數(shù)據(jù)結(jié)果

將第一瓶和最后一瓶之外的其他五瓶合并，40℃下濃縮至干，得到棕色濃稠液體49g，HPLC測(cè)得SM3含量為81.67 %，純度為98.62 %。

2.1.2 方法二：酸堿處理法

根據(jù)HPLC的分析結(jié)果顯示，堿洗廢液中的主要成分為C、SOF和雙取代雜質(zhì)等。針對(duì)這些物質(zhì)的酸堿性質(zhì)，通過(guò)調(diào)節(jié)pH值來(lái)獲取純度較高的SM3，流程如圖2所示。

圖2 SM3回收工藝之方法二流程圖

稱(chēng)取SOF生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生的堿洗廢水1kg，堿洗廢水中五氟苯酚的含量為4.52%。堿洗廢水中加入10%的碳酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至9～10。然后用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取。每次使用0.6kg的有機(jī)溶劑，萃取三次。合并有機(jī)相進(jìn)行回收套用，而水相1用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.0，然后用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，每次有機(jī)溶劑用量為0.3kg，萃取三次。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得棕色液體，HPLC測(cè)其含量和純度。數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2 不同有機(jī)溶劑處理下SM3的數(shù)據(jù)分析

2.1.3 方法三：減壓蒸餾法

稱(chēng)取SOF生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生的堿洗廢水1kg，堿洗廢水中五氟苯酚的含量為4.52%。用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.0，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取，每次二氯甲烷的用量為0.3kg，萃取三次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得粗品50g。將粗品進(jìn)行減壓蒸餾，收集餾分，為淺棕色液體30g，HPLC測(cè)得含量87.0%，純度99.2%。

2.2 結(jié)晶母液中五氟苯酚的回收

結(jié)晶母液中的五氟苯酚的回收，也可以采用上述三種方法進(jìn)行處理。

3 結(jié)論與討論

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，過(guò)柱純化、酸堿處理、減壓蒸餾三種方法均可以實(shí)現(xiàn)SOF生產(chǎn)過(guò)程中五氟苯酚的回收，達(dá)到降低SOF生產(chǎn)成本的目的。其中，方法二酸堿處理法中，對(duì)比了乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸異丙酯等不同有機(jī)溶劑處理下SM3的回收效果。通過(guò)SM3的純度、質(zhì)量、含量等指標(biāo)進(jìn)行比較。比較可知，在這幾種有機(jī)溶劑處理中，二氯甲烷的處理對(duì)SM3的回收效果最好。

采用以上三種工藝對(duì)SOF中SM3的回收進(jìn)行處理。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，方法一過(guò)柱純化的過(guò)程比較繁瑣，對(duì)于操作工人的要求較高，并且產(chǎn)生大量的固廢硅膠，成本較高，不適合工業(yè)生產(chǎn)。方法二和方法三，操作較簡(jiǎn)單，溶劑可以回收套用，比較合適工業(yè)生產(chǎn)。其中方法二更適用于小批量不連續(xù)生產(chǎn)，對(duì)于大批量連續(xù)生產(chǎn)，可采用方法三進(jìn)行處理。

[1] Jacobson M，Gordon C，Kowdley V，et al.Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options[J].New England Journal of Medicine，2013，20：1867-1877.

[2] 葉連寶，吳杰，楊杰波，等.“一鍋法”制備索菲布韋中間體[J].化學(xué)試劑，2015，37（2）：181-182.

[3] 黃佩，胡蘭萍，沈冬.噁二唑彎曲形液晶 分 子 的 合 成[J].液晶與顯示，2010，25（5）：626-634.

[4] 王志勤.多氟芳香化合物[J].化學(xué)通報(bào)，1964，06：22-30.

[5] 吳靚，馮曉亮，金佳琪，等.一氯五氟苯為原料合成五氟苯酚[J].氟化工，2016，23（1）：4-9.

Recovery of Pentafluorophenol in the Production of Sofosbuvir

Gu Shi-hai，Chen Ping-hua，Cai Hui-jian，Yu Yan-zhen

Penta fluorophenol is an important chemical in the production of anti HCV medicine named Sofosbuvir.The recovery of penta fluorophenol has a great significance to reduce the production cost of sofosbuvir，so try to adopt a suitable process for the recovery of penta fluorophenol.Penta fluorophenol was recovered by three different processes，including column purification，acid base treatment and vacuum distillation.The specific steps include regulating pH，extraction，washing，column and concentration.The three methods can achieve the purpose of recovery of penta fluorophenol.The process of column purification is complicated，and it is not suitable for industrial production.Acid base treatment and vacuum distillation processes are easy to operate，and the solvent can be recycled and applied，which is more suitable for industrial production.

penta fluorophenol；alkaline washing wastewater；column purification；acid base treatment；vacuum distillation

R914.5

B

1003–6490（2017）10–0181–02

2017–08–25

顧世海（1968—），男，安徽宿州人，博士，主要從事藥物合成工作。