以脂膜炎為皮膚表現的皮肌炎九例研究

周行 魯靜浩 胡東艷 劉超凡 辛崇美 朱鷺冰 李明200032上海，復旦大學附屬中山醫院皮膚科

以脂膜炎為皮膚表現的皮肌炎九例研究

周行 魯靜浩 胡東艷 劉超凡 辛崇美 朱鷺冰 李明200032上海，復旦大學附屬中山醫院皮膚科

目的探討以脂膜炎為皮膚表現的皮肌炎的臨床、病理特點。方法收集2012年10月至2016年7月復旦大學附屬中山醫院皮膚科診治的9例以脂膜炎為皮膚表現的皮肌炎患者的資料，分析其臨床與病理特征。結果9例中女6例，男3例，年齡28～73歲。9例患者脂膜炎皮損均表現為觸痛性斑塊或結節，分別發生在臀、股、腰、背、腹、上肢和腮部，先于、晚于或與皮肌炎特征性皮損和肌肉損害同時發生，其中1例脂膜炎先于皮肌炎特征性皮損30年發生。皮損組織病理示基底細胞液化變性，真皮血管周圍及脂肪小葉和間隔內以淋巴細胞、漿細胞為主的炎性浸潤，可有脂肪細胞壞死、鈣化和膜囊性改變，血管壁纖維素樣壞死和管腔閉塞。脂膜炎先于皮肌炎特征性皮損發生的2例患者曾被數次誤診為狼瘡性脂膜炎和深部硬斑病。多數患者對聯用糖皮質激素和免疫抑制劑的治療反應良好，但伴脂肪膜性壞死者，對治療反應差。結論皮肌炎的脂膜炎表現具有一定組織學特征，與皮肌炎典型皮損的發生可不同步，在皮肌炎典型損害前出現易被誤診，持續跟蹤隨訪對確診具有重要意義。

皮肌炎；脂膜炎；抗體，抗核；糖皮質激素類；免疫抑制劑

皮肌炎是一種結締組織病，累及橫紋肌和皮膚，可并發內臟損害［1］。雙上眼瞼水腫性紫紅色斑片（heliotrope斑）、指關節伸側的Gottron丘疹（Gottron征）是皮肌炎的高度特異性皮損，對診斷皮肌炎具有重要的價值［2］。多數患者橫紋肌受累，血清肌酸激酶升高，也有少數患者長期隨訪并無肌肉受累。脂膜炎是皮肌炎的一種罕見皮損，多位于股、臀、上肢、腹部，可單發亦可多發，愈后遺留脂肪萎縮。Weber和Gary［3］于1924年首次報道了皮肌炎的脂膜炎表現后，國內外文獻報道至今有數十例，多數臨床醫生不熟悉該皮損。2012年10月至2016年7月，我們診治了9例以脂膜炎為皮膚表現的皮肌炎患者，在此總結其臨床和病理特點。

圖1 例1皮損表現 1A：雙側上眼瞼和額頰部淡紫紅色斑；1B：雙手近端和遠端指間關節伸側、掌指關節伸側的Gottron丘疹；1C：左臀部脂膜炎：雞蛋大小暗紅色結節，表面少許糠秕狀鱗屑，中央凹陷

圖2 例2皮損表現 2A：左腮部脂膜炎：鵝蛋大小結節，中央凹陷，皮膚表面呈異色癥樣；2B：雙上眼瞼、頰內側紫紅色斑片；2C：雙手指間關節、掌指關節伸側見Gottron征

臨床資料與臨床表現

9例患者均于2012年10月至2016年7月在復旦大學附屬中山醫院皮膚科就診，其中女6例（例1～6），男3例（例7～9），年齡28～73歲。9例患者均有雙上眼瞼水腫性紫紅色斑片、指關節伸側的Gottron丘疹；8例患者同時有皮損和肌炎表現（肌力下降，肌酶升高，肌電圖示肌源性損害，肌活檢示橫紋肌之間淋巴細胞浸潤。部分患者未行肌活檢），1例（例3）為無肌病性皮肌炎（皮肌炎典型皮損出現后3.5年無肌受累表現）；7例患者伴系統損害，且均有肺損害（高分辨CT檢查異常、肺功能異常），心臟損害（心律失常，CK?MB/總CK＞30%，肌鈣蛋白陽性）見于3例患者（例1、2、8），關節損害和消化道損害（吞咽困難、食管反流、胃腸功能障礙）分別見于例1（圖1）和例2（圖2）患者，例3和例5患者無系統損害。脂膜炎的發生部位見于臀、股、腰、背、腹、上肢和腮部，表現為質硬的觸痛性斑塊和結節。9例患者脂膜炎發生的時間在皮肌炎典型皮損出現之前30年（例2）至之后18個月（例4），差異較大。3例患者伴發惡性腫瘤，其中2例（例3、5）為乳腺癌，1例（例8）為非霍奇金淋巴瘤。惡性腫瘤的發生時間在脂膜炎發生之前1～1.5年（例3、5）或之后1.5年（例8）。

實驗室檢查和組織病理檢查

實驗室檢查：9例患者抗核抗體（采用間接免疫熒光法檢測）陽性，滴度1∶100～ 1∶320，核型多為顆粒型。4例患者部分抗可提取性核抗原抗體（采用歐蒙斑點法檢測）如抗干燥綜合征相關抗原A抗體（例1、4、5）、抗核糖核蛋白抗體（例1）和抗組蛋白抗體（例8）陽性。9例患者抗Jo?1抗體、抗多發性肌炎/硬皮病（PM?Scl）抗體均為陰性。9例患者中，7例肺部受累，主要表現為高分辨CT示肺間質病變、肺功能示一氧化碳彌散量降低，肺部受累比例略高于不伴脂膜炎的皮肌炎患者。

組織病理檢查：9例患者脂膜炎部位共同點：表皮正常或角化過度，表真皮交界處多見大片或局灶性基底細胞液化變性，真皮淺層散在噬色素細胞，真皮淺深層小血管周圍、皮下脂肪小葉內或小葉/間隔內以淋巴細胞、漿細胞為主的炎癥細胞浸潤，部分患者膠原纖維之間可見淡藍染色物質沉積。例1（圖3）、3、5、7、9見血管壁纖維素樣變性，管腔狹窄或閉塞，部分小血管內微血栓形成；例1、4、6脂肪細胞明顯壞死呈膜囊性改變，其中例1、4位于臀部的脂肪組織可見鈣鹽沉積。5例脂膜炎組織病理有血管炎表現的患者中，3例有肺間質病變，但具有脂肪膜囊性改變的3例患者全部有肺間質病變。

圖3 例1左臀部皮損組織病理 3A：局灶性基底細胞液化變性，真皮及皮下脂肪間隔及小葉內血管周圍炎癥細胞浸潤，脂肪小葉間隔纖維組織增生（HE×10）；3B：脂肪小葉內以淋巴細胞、漿細胞為主的彌漫性炎癥細胞浸潤（HE×100）；3C：脂肪小葉內小血管壁纖維素樣變性、結構破壞，管腔閉塞（HE×200）；3D：大量脂肪細胞壞死，膜囊性改變，并見嗜堿性物質沉積（HE×200）

治療經過

診斷：7例脂膜炎晚于或與皮肌炎特征性皮損同時發生的患者，診斷易確定。2例脂膜炎先于皮肌炎特征性皮損發生的患者（例2、5），早期在外院均被誤診為狼瘡性脂膜炎或深部硬斑病，直至皮肌炎特征性皮損出現才被確診。

治療經過：9例患者均用糖皮質激素（甲潑尼龍靜脈滴注或口服，或潑尼松口服，劑量均相當于潑尼松15～50 mg/d）、口服丹歸活血合劑（含丹參、當歸、黃芪、雞血藤、牡丹皮、赤芍的院內自制中藥煎劑）治療，并加用雷公藤多苷60 mg/d（例2）、硫唑嘌呤50 ～ 100 mg/d（例4、7、9）、沙利度胺50 mg/d（例5、8）和羥氯喹200 ～ 400 mg/d（例1、3、5、7、9），患者皮下斑塊或結節縮小、部分消退，皮肌炎的典型皮損、肌肉癥狀均得到不同程度的緩解、好轉（與不伴脂膜炎的皮肌炎患者的治療反應相似）。但病理上有大片脂肪壞死（呈膜囊性改變）的患者（例1、4），其脂膜炎皮損的改善較慢。患者病情穩定后予糖皮質激素逐漸減量、維持，隨訪9～54個月無復發，但例8伴發非霍奇金淋巴瘤的患者應用化療后肝功能異常、一般情況差，因故放棄治療。在對9例患者的隨訪過程中，3例伴惡性腫瘤，其中2例患者乳腺癌發生在脂膜炎出現前1～1.5年，1例非霍奇金淋巴瘤發生在脂膜炎出現后1.5年。

討 論

皮肌炎是一種原發性炎癥性肌病，男女患病比約為1∶2［1］。40%～80%的患者血清抗核抗體陽性，其他皮肌炎相關自身抗體陽性率較低［2］。本組9例患者中，8例兼有皮膚表現和肌肉病變，1例為無肌病性皮肌炎，比例類似于無脂膜炎表現的皮肌炎患者。9例患者抗核抗體均呈陽性，較無脂膜炎表現的皮肌炎患者更高，未發現皮肌炎相關自身抗體。伴發的內臟損害主要以肺、心臟為主，個別患者有消化道受累和關節炎。脂膜炎臨床表現既可早于典型皮肌炎損害出現，也可與其同時或晚于其出現［4?5］。已有文獻中，脂膜炎最早可在皮肌炎診斷前14個月出現［6］。在我們報道的患者中，2例患者脂膜炎出現在皮肌炎典型皮損之前，其中1例罕見的達到30年。

成人皮肌炎患者易伴發惡性腫瘤，發生率約為29%，主要為卵巢、結直腸、乳腺、鼻咽癌和肺源性腫瘤，較少見的有甲狀腺、膀胱、淋巴瘤等［7］。有脂膜炎表現的皮肌炎患者伴發惡性腫瘤的文獻報道僅5例［8］，曾有觀點認為，有脂膜炎表現的皮肌炎患者罹患腫瘤比例相對較低，脂膜炎可能預示皮肌炎患者預后較好［9］。但在對9例患者的隨訪過程中，我們發現3例伴惡性腫瘤，其中2例患者乳腺癌發生在脂膜炎出現前1～1.5年，1例非霍奇金淋巴瘤發生在脂膜炎出現后1.5年。提示具有脂膜炎表現的皮肌炎患者惡性腫瘤的發生率可能并不低于不伴脂膜炎的皮肌炎患者。

皮肌炎的脂膜炎損害病理上表現為脂肪小葉內淋巴細胞和漿細胞浸潤，可伴脂肪鈣化，偶見膜囊性改變［5］。兒童患者可出現血管炎表現，但成人患者罕見。我們診治的9例患者中5例出現了血管炎損害，表現為血管壁纖維素樣壞死、管壁結構破壞，發生率較不伴脂膜炎的成人皮肌炎皮損顯著升高，提示具有脂膜炎表現的皮肌炎炎癥程度更劇、對血管的破壞更明顯。3例伴脂肪膜囊性改變，且其脂膜炎發生部位均在臀股部，其中位于臀部的兩例患者伴鈣鹽沉積，考慮由脂肪鈣化所致。肺部受累在皮肌炎患者中約占70%，是最多見的死因之一［1］。本文9例患者中，7例肺部受累，主要表現為高分辨CT示肺間質病變、肺功能示一氧化碳彌散量降低，肺部受累比例略高于不伴脂膜炎的皮肌炎患者。皮肌炎的脂膜炎皮損與肺間質病變是否有相關性？Labrador?Horrillo等［10］發現，在皮肌炎的諸多特異性與非特異性皮損中，僅脂膜炎與抗黑素瘤分化相關基因5抗體陽性率呈顯著正相關，而后者在亞洲人群與急進性肺間質病變高度相關。在我們報道的5例脂膜炎組織病理有血管炎表現的患者中，3例有肺間質病變，但具有脂肪膜囊性改變的3例患者全部有肺間質病變。提示脂肪壞死程度高可能更易伴有肺間質病變。但因患者例數有限，無法行有效的統計分析。

在皮肌炎典型損害出現前發生的脂膜炎易被誤診為狼瘡性脂膜炎和深部硬斑病。狼瘡性脂膜炎和皮肌炎的脂膜炎損害病理上的相似點是均呈脂肪小葉或小葉/間隔內混合性脂膜炎，以淋巴細胞和漿細胞浸潤為主。但狼瘡性脂膜炎更易出現玻璃樣壞死，更常累及附件，基底膜帶直接免疫熒光試驗陽性。深部硬斑病病理上表現為真皮深部和皮下脂肪間隔的炎癥浸潤，致密的膠原束使間隔明顯增寬。本文例2患者左腮部皮損持續30年，曾在外院活檢擬診為狼瘡性脂膜炎和深部硬斑病，予口服羥氯喹療效不佳。初來我科就診時，重取活檢，根據病理表現，皮肌炎的脂膜炎損害和狼瘡性脂膜炎均不能排除，但我們觀察到皮損表面呈現的紫紅色極似皮肌炎的heliotrope斑，予密切隨訪，2個月后患者在過度勞累后，陸續出現皮肌炎的特異性皮損和肌炎表現，才確診為皮肌炎伴發脂膜炎。予甲強龍40 mg/d靜脈滴注及雷公藤多苷口服，包括左腮皮損在內的皮膚和肌肉癥狀好轉顯著，激素減量維持并繼續隨訪，提示在依據臨床和病理表現難以判定診斷時，長期跟蹤隨訪極為重要。

綜上所述，脂膜炎作為皮肌炎的罕見皮損，其發生可與皮肌炎的典型損害同步或不同步。具有脂膜炎表現的皮肌炎患者的抗核抗體陽性率、無肌病性皮肌炎比例、內臟損害及惡性腫瘤伴發率與不伴脂膜炎的皮肌炎患者相似甚至更高，提示前者的預后可能與后者相似或較差。伴脂肪膜性壞死的患者的治療更為棘手。及時的病理活檢和跟蹤隨訪對皮肌炎的脂膜炎損害的診斷具有重要意義，也有助于鑒別其他有相似表現的疾病。

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Clinicopathological analysis of nine cases of dermatomyositis with panniculitis as a skin manifestation

Zhou Xing,Lu Jinghao,Hu Dongyan,Liu Chaofan,Xin Chongmei,Zhu Lubing,Li Ming
Department of Dermatology,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China

Zhu Lubing,Email:Zhu lubing@zs?hospital.sh.cn

ObjectiveTo analyze clinical and pathological features of dermatomyositis with pan?niculitis as a skin manifestation.MethodsClinical data were collected from 9 cases of dermatomyositis with panniculitis as a skin manifestation in Department of Dermatology of Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University from October 2012 to July 2016,and their clinical and pathological features were analyzed.ResultsOf the 9 cases,6 were female and 3 were male,and the age ranged from 28 to 73 years.Panniculitis lesions of the 9 patients all manifested as painful indurated plaques or nodules on the buttock,thigh,waist,back,abdomen,upper extremities and cheeks.These lesions occurred before,after or simultaneously with the onset of characteristic skin and muscle lesions of dermatomyositis,especially preceded the onset of characteristic lesions of dermatomyositis by 30 years in 1 case.Histopathological examination of lesions showed liquefaction degeneration of basal cells,inflammatory infiltration of lymphocytes and plasma cells around blood vessels,in the fat lobules as well as between the lobules and septa in the dermis.The necrosis and calcification of lipocytes,lipomembranous changes,fibrinoid necrosis of damaged vessel walls and microvascular occlusion were observed in some cases.Because panniculitis preceded the onset of characteristic lesions of dermatomyositis,2 patients were misdiagnosed with lupus panniculitis and morphea profunda for several times.Most patients had good response to systemic glucocorticoids combined with immunosuppressive agents,while the patients with lipomembranous fat necrosishad poorresponse to the combination therapy.ConclusionsPanniculitislesionsof dermatomyositis are histologically characteristic,and may do not coincide with the onset of characteristic lesions of dermatomyositis.If panniculitis lesions precede characteristic lesions of dermatomyositis,patients will be easily misdiagnosed.Thus,persistent follow?up visit will be of great importance for the diagnosis.

Dermatomyositis;Panniculitis;Antibodies,antinuclear;Glucocorticoids;Immuno ?suppressive agents

朱鷺冰，Email：zhu.lubing@zs?hospital.sh.cn

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.06.004

國家自然科學基金（30901291）

Fund program:National Natural Science Foundation of China（30901291）

2017?01?20）

（本文編輯：朱思維 吳曉初）