血清總膽紅素≥25 mg/dL高膽紅素血癥膽紅素腦病危險因素分析

李開花，朱文軍，吳丹

（1.湖南省郴州市第一人民醫院新生兒重癥監護科，湖南 郴州 423000；2.湖南省婦幼保健院耳鼻喉科，湖南 長沙410000）

血清總膽紅素≥25 mg/dL高膽紅素血癥膽紅素腦病危險因素分析

李開花1，朱文軍1，吳丹2

（1.湖南省郴州市第一人民醫院新生兒重癥監護科，湖南 郴州 423000；2.湖南省婦幼保健院耳鼻喉科，湖南 長沙410000）

目的 探討新生兒血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）≥25 mg/dL高膽紅素血癥發生急性膽紅素腦病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）的危險因素。方法 回顧性分析2015年4月～2016年12月在本院新生兒科住院的157例胎齡35周以上TSB≥25 mg/dL患兒的臨床資料。采用膽紅素致使神經功能系統障礙（bilirubin-induced neurologic dysfunction，Bind）評分對所有患兒入院2 h內進行神經系統功能評估，將Bind評分4～9分定義為ABE，設為觀察組（n=50），0～3分為對照組（n=107）。對影響ABE相關因素如性別、胎齡、分娩和喂養方式、酸中毒，出生及入院體質量、體質量變化值、入院日齡、血紅蛋白值、TSB峰值、血漿白蛋白（ALB）值，TSB與ALB（B/A）比值 、感染、ABO溶血病、G-6-PD缺乏癥進行單因素及多因素Logistic分析，以P＜0.05表示差異有統計學意義。結果 多因素Logistic回歸分析結果顯示，TSB峰值（OR=5.008，95%CI：1.790～14.009）、B/A值（OR=4.840，95%CI：1.706～13.727）、感染（OR=10.544，95%CI：2.275～48.873）、ABO溶血病（OR=4.351，95%CI：1.253～15.102）、G-6-PD缺乏癥（OR=8.887，95%CI：3.133～25.206）為TSB≥25 mg/dL高膽紅素血癥發生急性膽紅素腦病的危險因素（P＜0.05）。結論 TSB≥25 mg/dL嚴重高膽紅素血癥新生兒一旦合并感染、ABO溶血病、G-6-PD缺乏癥則急性膽紅素腦病發生率及死亡率大大增加，因此早期識別這些高危因素并緊急換血治療有助其發生率及死亡率。

新生兒；高膽紅素血癥；急性膽紅素腦病；危險因素；Bind評分

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期住院的主要病因[1]。急性膽紅素腦病是其最嚴重后果[2]。臨床上常發現部分新生兒TSB很高卻未造成腦損傷[3]，而有些新生兒對膽紅素毒性特別敏感[4]，造成此現象的原因除受血清總膽紅素濃度影響外，還受其他諸多因素影響，如胎齡，酸中毒，溶血因素、敗血癥等[5]。因而如何在眾多因素中及早發現急性膽紅素腦病高危因素，對預防膽紅素腦病的發生及降低其死亡率有重要意義。本研究擬回顧性分析2015年4月～2016年12月在本院新生兒科住院的157例嚴重高膽紅素血癥患兒的臨床資料，探討新生兒TSB≥25 mg/dL嚴重高膽紅素血癥發生急性膽紅素腦病的臨床危險因素，以指導臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2015年4月～2016年12月間在本院新生兒科住院的157例TSB≥25 mg/dL高膽紅素血癥患兒作為研究對象。研究對象納入標準：出生28 d內；原發病為高膽紅素血癥；入院TSB≥25 mg/dL，間接膽紅素占總膽紅素比例≥80%；胎齡≥35周；臨床資料完整。研究對象排除標準：除外合并遺傳代謝性疾病、顱內出血、缺氧缺血性腦病等疾病。入院2 h內進行神經系統功能評估，采用膽紅素致使神經功能系統障礙（bilirubin-induced neurologic dysfunction，Bind）評分[6]，將Bind評分4～9分定義為急性膽紅素腦病（ABE）[7-8]，并設為觀察組（50例），Bind評分0～3分為對照組（107例）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集入選對象的性別、胎齡、分娩及喂養方式、血氣分析，出生及入院體質量、體質量變化值、入院日齡、血紅蛋白值、入院TSB峰值、血漿白蛋白（ALB）值，計算TSB與ALB比值（B/A mg/dL：g/dL）及是否伴有感染、ABO溶血病、G-6-PD缺乏癥及臨床表現及轉歸等資料，進行回顧性分析。

1.2.2 Bind評分 采用膽紅素致使神經功能系統障礙評分表，從精神狀態、肌張力、哭叫3個方面體征進行評估，得分相加即為患兒Bind評分，得分越高提示膽紅素神經毒性損害越重。

1.3 統計學方法 采用IBM SPSS 21.0軟件進行數據分析。計量資料采用“x±s”表示。對影響ABE的相關因素采用單因素及多因素Logistic分析，對單因素分析中的相關因素進行多因素Logistic分析，采用向后步進分析方法，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 共納入157例患兒，觀察組50例，對照組107例；男99例，女58例。胎齡35～42周，平均（38.4±1.40）周，足月兒148例，早產兒9例。出生體質量2 100～4 100 g，平均（3121.2±419.9）g，入院體質量2 000～4 000 g，平均（3 008.0±406.5）g。剖宮產43例，平產114例。母乳喂養71例，人工喂養46例，混合喂養40例。酸中毒44例，貧血85例，入院日齡1～27天，平均（7.2±3.8）天。TSB峰值25.2～49.4 mg/dL，平均（32.1±49.4）mg/dL，其中觀察組（36.7±5.9）mg/dL，對照組（30.0±4.0）mg/dL，B/A值6.0～14.5，平均（9.3±1.8），其中觀察組（10.7±1.6），對照組（8.7±1.4），TSB峰值及B/A值組間差異均具有統計學意義。G-6-PD缺乏癥60例（60/157，38.2%），男46例，女14例，性別差異有統計學意義（P＜0.01）。ABO溶血病27例（27/157，17.2%）。感染19例（19/157，12.1%）。117例換血治療，40例未換血，死亡8例，其余臨床治愈或好轉出院。

2.2 單因素 Logistic分析結果單因素Logistic分析結果顯示，影響TSB≥25 mg/dL高膽紅素血癥患兒發生急性膽紅素腦病的危險因素有酸中毒、體質量變化值、貧血、TSB峰值、B/A值、感染、G-6-PD缺乏癥、ABO溶血病（P＜0.05）。見表1。

表1 新生兒TSB≥25 mg/dL急性膽紅素腦病單因素Logistic回歸分析Table1 The univariate logistic regression analysis of acute bilirubin encephalopathy in neonates with TSB≥25 mg/dL

2.3 多因素Logistic分析結果 以急性膽紅素腦病為因變量，以體質量變化值、酸中毒、貧血、TSB峰值、B/A值、感染、G-6-PD缺乏癥、ABO溶血病為自變量，多因素Logistic分析后表明：TSB峰值、B/A值、G-6-PD缺乏癥、ABO溶血病、感染是新生兒TSB≥25 mg/dL高膽紅素血癥發生膽紅素腦病的危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 新生兒TSB≥25 mg/dL急性膽紅素腦病多因素Logistic回歸分析Table 2 The multivariate logistic regression analysis of acute bilirubin encephalopathy in neonates with TSB≥25 mg/dL

3 討論

新生兒急性膽紅素腦病是因為大量脂溶性游離膽紅素進入腦組織，選擇性沉積于蒼白球、丘腦底核、海馬CA2-CA3區、黑質、腦干蝸神經核、小腦頂核及齒狀核等部位，對腦細胞產生神經毒性作用所致[9]。Bind評分表從精神狀態，肌張力，哭叫三方面對膽紅素神經毒性進行評估，可用于急性膽紅素腦病嚴重程度分級及進展監測，對其預后不良有良好預測價值，Bind評分1～3分指輕微神經毒性或為可逆的不遺留后遺癥的輕微膽紅素腦病，4～6分示中度膽紅素腦病或潛在可逆性膽紅素腦病，7～9分預示重度膽紅素腦病，與核黃疸、死亡高度相關[7-8]。本研究將入院后 Bind評分4～9分定義為ABE[7-8]，設為觀察組，其中Bind評分7～9分30例，占60%，有8例入院24小時內死于膽紅素腦病。

國外報道[3]對140例新生兒期TSB≥25 mg/dL患兒在生后2歲時成功隨訪132例均未發生膽紅素腦病后遺癥，因此TSB并非膽紅素腦病的唯一條件，胎齡、白蛋白結合力，溶血因素、血腦屏障的功能狀態等因素對膽紅素腦病的發生發展起重要作用[10]。本研究通過對可能影響ABE發生的有關因素 ，如性別、胎齡、入院日齡、低蛋白血癥、出生及入院體質量，生后體質量變化、酸中毒、貧血、分娩及喂養方式、TSB峰值、B/A值、感染、G-6-PD缺乏癥、ABO溶血病進行單因素Logistic分析后發現酸中毒、體質量變化、貧血、TSB峰值、B/A值、感染、G-6-PD缺乏癥、ABO溶血病為急性膽紅素腦病危險性因素，經多因素Logistic回歸向后步進法分析后發現TSB峰值、B/A值、感染、G-6-PD缺乏癥及ABO溶血病為發生膽紅素腦病的危險因素（P＜0.05），影響著嚴重高膽紅素血癥疾病的發生發展。B/A反映了血清游離膽紅素水平，B/A越大，血清游離膽紅素水平越高。本研究結果表明觀察組TSB峰值及B/A值均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），與國外報道[7]一致，表明TSB峰值和B/A值對預測膽紅素腦病神經毒性敏感性高且特異性一致。本研究表明G-6-PD缺乏癥、ABO溶血病、感染是膽紅素腦病發生的重要危險因素，與有關報道一致[11]。G-6-PD缺乏癥及ABO溶血病通過溶血機理使大量紅細胞遭受破壞后導致短時間內TSB急劇上升，感染可增加血腦屏障通透性，大量膽紅素通過血腦屏障沉積于腦組織引起膽紅素腦病，尤其當以上因素合并存在，血清膽紅素水平上升速度快，升高水平高，B/A值增高，游離膽紅素超過白蛋白結合能力，通過分子跨膜擴散透過血腦屏障沉積于腦組織，使膽紅素腦病發生風險大大增加[10-11]。G-6-PD缺乏癥是一種常見的不完全性顯性伴性遺傳病，其致病基因在X染色體長臂2區8帶上（Xq28），故男多于女，本研究患病男女比例為3.3∶1，差異有統計學意義（P＜0.01），主要表現為溶血性貧血和高膽紅素血癥，新生兒期急性溶血易引起核黃疸，是新生兒急癥之一，且具有地域性 ，在我國南方發病率高，本研究中病例主要來自毗鄰廣東的郴州市（101例，64.3%）和毗鄰廣西的永州市（56例，35.7%），故此病是本研究中發生嚴重高膽紅素血癥最主要病因，病情多兇險，本研究中有2例死于單純G-6-PD缺乏癥引起的膽紅素腦病，4例死于G-6-PD缺乏癥合并重癥感染引起的膽紅素腦病，因此 G-6-PD缺乏癥是湘南地區膽紅素腦病發生和死亡主要病因，與有報道一致[11-12]。檢測孕婦IgG抗A（B）抗體已成為郴州市產檢的常規檢查項目之一，因此大多數能早期診治，但仍有部分家屬未重視膽紅素的神經毒性，待黃疸嚴重后才就診，本研究共27例，有1例ABO溶血病并發急性膽紅素腦病，死于呼吸衰竭。感染可增加血腦屏障通透性，也是膽紅素腦病重要病因之一，本研究19例合并感染，其中5例細菌培養陽性敗血癥患者，主要病原菌為大腸埃希菌，金葡菌，1例死于嚴重高膽紅素血癥膽紅素腦病合并感染性休克。

綜上所述，TSB值及B/A值是嚴重高膽紅素血癥不良預后的獨立危險因素。一旦合并感染、G-6-PD缺乏癥、ABO溶血病則膽紅素腦病發生率及死亡率大大增加。我國地域遼闊，不同地域的高膽紅素血癥發生率、峰值影響因素等可能不同，根據本地區新生兒高膽紅素血癥的特點及危險因素，制定本地區的預防干預模式是非常必要的。郴州市和永州市屬于湘南地區，是G-6-PD缺乏癥高發地區，新生兒出生后應盡早對可能引發膽紅素腦病的危險性因素進行篩查，預防膽紅素腦病發生。

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Risk Factors ofAcute Bilirubin Encephalopathy in Neonates with Total Serum Bilirubin≥25 mg/dL

Li Kai-hua1,Zhu Wen-jun1,Wu Dan2
(1.Department of neonatal intensive care unit,Chenzhou No.1 People’s Hospital,Chenzhou,Hunan,423000,China;2.Department of otorhinolaryngology,Hunan Maternal and Child Health Care Hospital,Changsha,Hunan,410000,China)

Objective Toinvestigateriskfactorsofacutebilirubinencephalopathy(ABE)inneonateswithtotalserumbilirubin(TSB)≥25 mg/dL.Methods A retrospective study was performed in 157 neonates 35 or more weeks of gestation with TSB≥25 mg/dL hospitalized in department of neonatology betweenfrom April 2015 to December 2016.A neurologic evaluation was performed within 2 hours of admission by using the bilirubininduced neurologic dysfunction protocol(Bind score)based on clinical signs characteristic of ABE.The examiner was blinded to the peak TSB value.We defined ABE as total Bind score of 4 to 9 on admission.Subjects were divided into observe group(Bind score 4-9,n=50)and control group(Bind score 0-3,n=107).The univariate and multivariate logistic regression analysis were performed to determine the risk factors for acute bilirubin encephalopathy in neonates with TSB≥25 mg/dL.The related factors include gender,gestational age,mode of delivery,feeding patters,acidosis,birth weight,admission weight,changes of weight,admission days,hemoglobin,peak TSB,plasma albumin,peak B/A,infection,ABO hemolytic disease,Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency.Results Multivariate logistic analysis showed that Peak TSB(OR=5.008,95%CI 1.790-14.009),B/A(OR=4.840,95%CI 1.706-13.727),infection(OR=10.544,95%CI 2.275-48.873),ABO hemolytic disease(OR=4.351,95%CI 1.253-15.102),Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency(OR=8.887,95%CI 3.133-25.206)are risk factors for acute bilirubin encephalopathy(P＜0.05).Conclusion When infection,ABO hemolytic disease,Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency exist,the incidence and mortality for ABE greatly increases in neonates with total serum bilirubin(TSB)≥25 mg/dL.Clinicians should identify these risk factors early and perform emergency exchange transfusion.Thus can reduce the incidence and mortality of acute bilirubin encephalopathy.

Neonates;Hyperbilibrubinemia;Acute bilirubin encephalopathy;Risk factors;Bind score

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.30.007