3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成

歐陽遜 ，劉松梁 ，文 堯， 姚明明， 曾 潔， 梅才讓措，韋潘健，歐陽白函

(廣西昊旺生物科技有限公司 研發中心， 廣西 桂林 541000)

3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成

歐陽遜 ，劉松梁 ，文 堯， 姚明明， 曾 潔， 梅才讓措，韋潘健，歐陽白函

(廣西昊旺生物科技有限公司 研發中心， 廣西 桂林 541000)

以4-溴-2-乙基苯胺作原料合成中間體3-乙基-2-氨基-5-溴苯甲酸，再與中間體吡唑酸(3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸)反應合成3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)，對各步反應條件進行摸索。參考以上各步反應條件，分別以4-溴苯胺、4-溴-2-甲基苯胺和4-氯-2-乙基苯胺為原料合成幾個類似物具有指導作用，也為類似新藥合成的合成提供參考。

合成；4-溴-2-乙基苯胺；3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)

氯蟲苯甲酰胺是一種高效低毒新型殺蟲劑，對環境十分友好[1]。自從氯蟲苯甲酰胺誕生，不少廠家，或農藥工作人員，參考氯蟲苯甲酰胺的合成工藝進行不同工藝改造和探索，以期得到具有與氯蟲苯甲酰胺效果，或更佳效果的殺蟲劑，其中對氯蟲苯甲酰胺中間體3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸改造最為常見，如對苯環上甲基，或氯進行改造。

本實驗室對中間體3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸幾種改造物進行合成，并對合成條件進行了探索，由4-溴-2-乙基苯胺作原料合成中間體3-乙基-2-氨基-5-溴苯甲酸，然后與中間體吡唑酸(3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸)反應，制得3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)。在此基礎上還進行了幾個類似物的合成實驗，以期對這類物質的合成條件提供一些參考。

1 實驗部分

1.1 合成線路[1-3,5]

1.2 儀器及試劑

儀器：DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義予華儀器有限責任有限公司)，三用紫外分析儀(上海精科實業有限公司)，GF254硅膠板(青島海洋化工有限公司)，低溫冷卻循環泵(上海大顏儀器設備有限公司)，SHB-ⅢS循環水引多用真空泵(上海大顏儀器設備有限公司)，JJ-1精密增力電動攪拌器(江蘇金壇市環宇科學儀器廠)，布氏漏斗，抽漏瓶，漏紙。

試劑：4-溴-2-乙基苯胺(廣州博氧醫藥科技有限公司提供)，吡唑酸(廣州博氧醫藥科技有限公司提供)，甲磺酰氯(廣州博氧醫藥科技有限公司提供)，鹽酸羥胺(廣東翁江化學試劑有限公司)，水合三氯乙醛(廣東翁江化學試劑有限公司)，固體光氣(廣東翁江化學試劑有限公司)，Na2SO4(AR，西隴化工股份有限公司)，H2SO4(AR，西隴化工股份有限公司)，H2O2(西隴化工股份有限公司)，乙腈(AR，西隴化工股份有限公司)，四氫呋喃(AR，西隴化工股份有限公司)，30%甲胺(AR，西隴化工股份有限公司)，吡啶(AR，西隴化工股份有限公司)。

1.3 合成步驟

1.3.1 N-(4-溴-2-乙基苯)-2-羥乙酰胺

參照文獻合成N-(4-溴-2-乙基)-2-羥乙酰胺[2，4,5]。將4.4g無水硫酸鈉和5.5mmol(0.92g)水合三氯乙醛加入三口瓶中，加入18mL水，加熱攪拌至澄清；將5.0mmol(1.0g)4-溴-2-乙基苯胺和0.5mL濃鹽酸溶于 26.5mL水中混合均勻，加入三口瓶中；加入0.22g/mL鹽酸羥胺水溶液5.0mL(1.04g)，90℃回流1h。將反應混合物冷卻至室溫，抽濾，烘干得淺褐色固體2，收率79%。

圖1 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)合成線路

Fig.1 The synthesis scheme of 3-bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl] phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

1.3.2 7-乙基-1-氫吲哚-2，3-二酮的合成

參照[5]將3.68 mmol(0.99g)化合物7緩慢加入到12mL濃度為16mol/L的硫酸中(50℃)，邊加邊攪拌，然后升溫至80℃，反應0.5h；冷卻反應液溫度，倒入至20mL冰水，水解30分鐘左右；經水洗呈中性抽濾；烘干得土紅色產物3，收率72%。

1.3.3 3-乙基-2-氨基-5-溴苯甲酸的合成

參照[5]，往10mL 10%氫氧化鈉溶液中加1.38 mmol(0.32g)物質2，得懸濁液，逐滴加入含有0.5 mL雙氧水的4.5mL水溶液，室溫條件下攪拌過夜；用鹽酸酸化反應混合物，控制pH值=6.5，得沉淀，棄去。再調濾液pH值=4.0左右，得沉淀，抽濾，烘干得灰白色產物4，收率74%。

1.3.4 N-甲基-5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酰胺的合成

參照[1]，在250mL三口瓶中加入5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酸4.6g，120mLTHF，攪拌，待原料全部溶解后緩慢加入固體光氣2.0g，體系放熱，用堿溶液吸收生成的HCl；用HPLC監控反應(反應0.5h左右)，待反應完全后用飽和Na2CO3溶液調pH值至8～9；持續攪拌下加入3.5g25%甲胺水溶液進行甲酰化，體系由渾濁變化透明，20min反應完成；減壓濃縮除去大部分THF，淡黃色產品不斷從水相中以針狀晶體析出，冷卻后抽濾，冷水洗滌3次得淡黃色產品5，收率74.2%。

1.3.5 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成

參照[1]，將6g吡唑酸和4.2g甲酰化產物5溶入18mL乙腈，再加入4.2mL吡啶；待混合物降溫至-5℃，在此溫度下滴加2.75g甲磺酰氯，繼續攪拌4h；往反應物中加入6mL水，攪拌1h，過濾，濾餅用16mL洗滌固體，得白色產物6，收率89.5%。

2 結果與分析

2.1 薄層析分析反應情況

圖2 1、2、3、4、5、6各物質的薄層析情況

Fig.2 Gel permeation chromatography of 1,2,3,4,5,6

用薄層析，借助三色紫外分析儀可以判斷各階段物質的反應情況，此法簡便、經濟。

2.21HNMR表征

2.2.1 N-(4-溴-2-乙基苯)-2-羥乙酰胺的表征

圖3是N-(4-溴-2-乙基苯)-2-羥乙酰胺的1HNMR譜圖，δH(400MHZ，CDCl3)：8.24(br s,1H)，7.92～7.94(m,2H)，7.62(s,1H)，7.36～7.39(m,2H)，2.59～2.65(q,2H)，1.25～1.29(t,3H)。

圖3 N-(4-溴-2-乙基苯)-2-羥乙酰胺核磁氫譜圖

Fig.3 HNMR spectra of N-(4-bromo-2-ethylphenyl)-2-(hydroxyimino) acetamide

2.2.2 7-乙基-1-氫吲哚-2，3-二酮的表征

圖4是7-乙基-1-氫吲哚-2，3-二酮的1HNMR譜圖，δH(400MHZ，CDCl3)：8.85(s,1H)，7.57～7.61(d,1H)，7.28(s,1H)，2.58～2.64(q,2H)，1.29～1.33(t,3H)。

圖4 7-乙基-1-氫吲哚-2，3-二酮核磁氫譜圖

Fig.4 HNMR spectra of 5-bromo-7-ethylindoline-2,3-dione

2.2.3 5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酸的表征

圖5是7-乙基-1-氫吲哚-2，3-二酮的1HNMR譜圖，δH(400MHZ，CD3OH)：7.82～7.83(d,1H)，7.26(d,1H)，4.86(br,s,1H)，2.53～2.55(q,2H)，1.22～1.26(t,3H)。

圖5 5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酸核磁氫譜圖

Fig.5 HNMR spectra of 2-amino-5-bromo-3-ethylbenzoic acid

2.2.4 N-甲基-5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酰胺的表征

圖6是N-甲基-5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酰胺的1HNMR譜圖，δH(400MHZ，CDCl3)：7.34(d,1H),，7.23～7.24(d,1H)，6.02(br,s,1H)，5.06(br,s,2H)，2.97～2.99(d,2H)，2.46～2.52(q,3H)，1.29(q,3H)。

圖6 N-甲基-5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酰胺核磁氫譜圖

Fig.6 HNMR spectra of N-methyl-2-amino-5-bromo-3-ethylbenzoyl amide

圖7 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)質子位置、峰形和屬性

2.2.4 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的表征

圖8是3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的1HNMR譜圖，δH(600MHZ，D-DMSO)：

圖8 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)核磁氫譜圖

Fig.8 HNMR spectra of 3-bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl] phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

3 結論與討論

經過實驗摸索，弄清較氯蟲苯甲酰胺復雜的3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)。

合成條件，并制得該產品。合成條件對4-溴苯胺、4-溴-2-甲基苯胺、4-氯-2-乙基苯胺等為原料的合成具指導作用，并成功合成了以上各物質的最終產物。

在各階段合成中對合成條件進行了摸索，如2、3的合成條件，參照[3，5]，溫度控制在80～90℃，而[2]溫度100～120℃，擔心溫度對2、3的影響，按不同溫度進行了分別合成，結果一致，因此按[3，5]控制溫度合適，可降低操作難度。合成2、3過程中，按[5]需要用乙酸乙酯萃取。發現反應后經降溫析出，抽濾即可，簡化了操作步驟。

4 展望

在合成3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)基礎上對其中間體3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸改造的一系列物質進行了合成，下一步希望對各合成物進行藥效實驗，希望制得一些有殺蟲作用新藥。同時對合成物質進一步分析鑒定，從藥效、結構上探索新藥合成方向。

致謝：本文譜圖方面得到了上海工程技術大學化學化工學院黃立梁老師的幫助，以及浙江省化工產品質量檢驗站的協助，在此一并表示感謝！

[1] 于海波，孫 克，張敏恒．氯蟲苯甲酰胺合成方法述評[J]．農藥，2012，, 51 (12) :929-932．

[2] 劉 熠，王國勝．2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的合成研究[J]．精細化工，, 2009 , 39 (6) :9-10．

[3] 趙學鵬，張遼寧，孫國新．5-溴-7-溴甲基-1-氫吲哚-2，3-二酮的合成[J]．濟南大學學報，2013，27(3):233-235．

[4] MIChAEL R P，WALTER H M，FRED M H Benzo-fused bicyclic imides[J]. Org Chem. 1990,55(2):560-564．

[5] LANDRY DONAD W，DENG SHIXIAN，FIORITO JOLE，et al．NOVEL PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS AND USES THEREOF:PCT/US 2014/047031[P]. 2014-07-17．

TheSynthesisof3-Bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

OuyangXun,LiuSongliang,WengYao,YaoMingming,ZengJie,Meicairangcuo,WeiPangjian,OuyangBaihan

(The Research and Development Center of Guangxi HaoWang Biological Science and Technology Ltd.,Guilin 541000,China)

3-bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide was synthesized by reaction of 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid with 2-amino-5-bromo-3-ethylbenzoic acid. 2-amino-5-bromo-3-ethylbenzoic acid was prepared by reaction of 4-bromo-2-ethylaniline as starting materials in serval steps.Serval anologue compounds were synthesized separately by reaction of 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid with 2-amino-5-bromo-3-benzoic acid, 2-amino-5-bromo-3-methylbenzoic acid and 2-amino-5-chloro-3-ethylbenzoic acid according the above reaction.The above organic acids were prepared by reactions of 4-bromoaniline,4-bromo-2-methylaniline and 4-chloro-2-ethylaniline as starting materials. The reaction will be beneficial to synthesize new compounds.

synthesis,4-bromo-2-ethylaniline,3-bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

2017-07-21

歐陽遜(1968—),1993年畢業于廣西師范學院，化學專業；2007年碩士研究生畢業于廣西師范學院，有機化學專業。從事產品研發和質量檢驗工作，現就職于中國桂林昊旺生物科技有限公司(廣西昊旺生物科技有限公司)，副總工程師。

TQ453.2

A

1008-021X(2017)18-0034-06

(本文文獻格式歐陽遜，劉松梁，文堯，等.3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成[J].山東化工，2017，46(18)：34-39,42.)