異丁酰乙酸苯胺合成中雜質結構的確認與表征

宮海偉，王瑞菊

(河南豫辰藥業股份有限公司，河南 許昌 461000)

異丁酰乙酸苯胺合成中雜質結構的確認與表征

宮海偉，王瑞菊

(河南豫辰藥業股份有限公司，河南 許昌 461000)

合成阿托伐他汀母環M4關鍵中間體異丁酰乙酸苯胺過程中，有一明顯雜質生成，該雜質在產物中的含量，隨著溫度的升高，而逐漸提高，溫度達到140℃以上，產物全部轉化為該雜質。對該雜質進行了1HNMR、IR、MS分析，確認了結構為二苯基脲。

異丁酰乙酸苯胺；苯胺；二苯基脲

阿托伐他汀作為HMG-CoA還原酶抑制劑，是一種新型的高效降血脂藥[1]。與其他同類他汀類藥物相比，具有應用廣、療效好、副作用小等優點被廣泛應用，具有廣闊的市場前景[2-3]。目前，其主鏈結構M4的合成根據文獻報道，有兩條路線，其一是以異丁酰乙酸苯胺為原料，與苯甲醛發生Knoevenagal縮合反應，然后再與對氟苯甲醛發生Setter反應得到產物[4-6]；其二是以苯乙酸為原料，經氯化亞砜氯化，傅克?；?，溴化反應得到溴化產物，再與異丁酰乙酸苯胺縮合反應得到產物[7-8]，在這兩種路線中，都要用到異丁酰乙酸苯胺。而在合成異丁酰乙酸苯胺過程中，有一主要的雜質，液相檢測圖譜上，位于主峰后。本文針對此雜質進行了研究，并合成出該雜質，通過液相對照分析，1HNMR、IR、MS結構分析確認，該雜質為二苯基脲。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

異丁酰乙酸甲酯、苯胺、4-二甲氨基吡啶、甲醇均為工業級X-4數字顯示顯微測定儀；Bruker Equinox55 紅外光譜儀(KBr)；Varian Inova-400型NMR儀(內標TMS , DSMO-d6)；Micromass GCT質譜測定儀；島津10A高效液相測定儀；Aglient 1790高效氣相測定儀。

1.2 實驗方法

向四口瓶中加入異丁酰乙酸甲酯60 g，4-二甲氨基吡啶0.060 g，苯胺90 g，安裝常壓蒸餾裝置，攪拌條件下油浴加熱至80～85℃，保溫反應1 h，逐漸升溫至111±1℃，保溫反應，回收甲醇，不再有甲醇蒸出時，減壓回收苯胺，回收完畢后，降溫至室溫，加入130 g二氯甲烷溶解濃縮液，隨后加入25 g試劑鹽酸和30 g水洗料，靜止分層，有機層依次用水、5%碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機層濃縮，得到異丁酰乙酸苯胺產品，含量(HPLC)97.44%，雜質2.22%，液相圖譜見下圖1。

圖1 異丁酰乙酸苯胺

2 雜質的合成方法

2.1 以異丁酰乙酸苯胺為原料

取異丁酰乙酸苯胺65 g，苯胺102 g于500 mL的四口瓶中，加熱回流反應，溫度保持在170～180℃，反應5 h后取樣分析，液相檢測，反應完成，停止加熱降溫至室溫，有大量固體生成，抽濾，用乙醇漂洗，濾餅用乙醇打漿，升溫回流，得到45.8 g白色固體，含量(HPLC)：99.18%；見下圖2。

圖2 二苯基脲

2.2 以異丁酰乙酸甲酯為原料

取異丁酰乙酸甲酯50 g，苯胺72 g，4-二甲氨基吡啶0.050 g，于500 ml的四口瓶中，加熱,溫度保持在170～180℃，反應12 h后取樣分析，液相檢測，反應完成，停止加熱降溫至室溫，有大量固體生成，抽濾，用乙醇漂洗，濾餅用乙醇打漿，升溫回流，得到33.2 g白色固體，含量(HPLC)：99.68%；見下圖3。

圖3 二苯基脲

3 雜質的確認方法

3.1 添加實驗

以上述方法合成的異丁酰乙酸苯胺為基準物，添加合成出的該雜質，通過液相檢測，合成出的雜質出峰時間與合成的異丁酰乙酸苯胺中主峰后雜質出峰時間保持一致，因此，可以說明該雜質與合成的二苯基脲為同一物質，見圖4。

圖4 異丁酰乙酸苯胺+二苯基脲

3.2 雜質結構的鑒定

(1) 利用X-4數字顯示顯微熔點測定儀測得雜質的熔點為239～242℃(文獻值241～242℃)[9]；

(2)1H-NMR(DMSO，400 MHz)：8.65 (2H，s，NH)；7.45 (4H，d，J = 8 Hz， ArH)；7.28 (4H，t，J = 8 Hz ArH)；6.96 (2H，t，J = 7 Hz ，ArH)；

(3) MS：213[M+1]；235[M+Na]；235[M+K]；

(4) IR(KBr)： 3327(酰胺氮氫鍵，中)；1946，1872 (苯環的復合頻和倍頻譜帶，弱)；1648 (酰胺羰基鍵，強)；1595 (苯環碳碳雙鍵，強)；1554 (氮氫鍵，強)；1495 (苯環，強)；1442 (苯環，中)；1313 (碳氮鍵，中)；1051 (酰胺Ⅲ帶，弱)；912，894 (碳碳雙鍵，中)；753 (苯環五個相鄰的氫，強)；696(苯環對位取代)。

4 結論

通過液相添加實驗，可以確定合成出的二苯基脲與產品中的雜質為同一物質；質譜圖可以確定該雜質的分子量為212；1H-NMR氫譜可知，雜質有12個氫原子，兩個活潑氫，其余為苯環氫，苯環為兩個單取代；紅外圖譜上有明顯的羰基振動峰，活潑氫為氮氫鍵氫。因此，可以確定該雜質為二苯基脲結構。這一結論在回收苯胺中含有甲基異丙基酮也同樣得到證實。

[1] 李健齋，傅得興．高效他汀類降血脂新藥阿托他汀[J]．中國新藥雜志，1999，8(5)：294-298．

[2] 李玉鳴．他汀類藥物的研究進展[J]．中西醫結合心腦血管病雜志，2007，5(8)：987-988．[3] 邱國應．他汀類藥物的臨床應用新進展[J]．中國心血管病研究雜志，2006，4 (8)：638-640．

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[9] Boivin P A，Bridgeo W，Boivin J L．Synthesis and infrared spectra of guanylureas[J]．Can J Chem，1954，32：242-248．

ButylAnilineAcylMethylAcetateSynthesisImpurityinStructureConfirmationandCharacterized

GongHaiwei，WangRuiju

(Henan Yuchen Pharmaceutical Co., Ltd.,Xuchang 461000,China)

Synthesis of atorvastatin cycle M4 key intermediate in the process of acyl of butyl ani line aniline acetate，There is a obvious impurity generated. The impurity content in the product with the increase of temperature，is gradually improve，When the temperature is above 140 ℃，the product is translated into all the impurity．The structure of the impurity was confirmed for diphenylcarbamide．

aniline acyl of butyl acetate; aniline; diphenylcarbamide

2017-07-18

宮海偉(1983— )，河南開封人，技術員，獲碩士學位，主要從事有機合成及工藝研究。

R972.6

A

1008-021X(2017)18-0024-02

(本文文獻格式宮海偉，王瑞菊.異丁酰乙酸苯胺合成中雜質結構的確認與表征[J].山東化工，2017，46(18)：24-25，29.)