碘催化的α-酮酰胺合成進展

耿蔚華，任相偉

(1.北方食品有限公司，天津 300350；2.天津大學理學院，天津 300350)

碘催化的α-酮酰胺合成進展

耿蔚華1，任相偉2*

(1.北方食品有限公司，天津 300350；2.天津大學理學院，天津 300350)

α-酮酰胺結構廣泛存在于天然產物、藥物、農藥和生物活性分子中。α-酮酰胺作為重要的合成中間體，在有機合成、制藥等領域具有廣泛應用。近年來,關于α-酮酰胺的合成及應用已有很多報道，綜述了碘催化合成α-酮酰胺的研究進展，以期對該領域的深入研究提供一定的參考作用。

碘；α-酮酰胺；催化；合成

α-酮酰胺的骨架結構廣泛存在于天然產物、藥物、農藥和生物活性分子中[1-4]，如：Orexin 受體拮抗劑、HIV 蛋白酶抑制劑、Histone脫乙酰酶抑制劑、LTA4水解酶抑制劑(圖1)等，是生物活性物質的重要組成部分。作為有機合成中間體，α-酮酰胺在有機合成、制藥等領域被廣泛應用。

α-酮酰胺的傳統合成方法是用α-酮酸與有機胺發生親核取代反應制得(圖2a)。α-酮酸是采用二氧化硒、高錳酸鉀等過渡金屬氧化劑[5-7]氧化苯乙酮制得。這類反應的缺點是原料不易得、反應需要分兩步進行、總收率低、操作復雜，且過渡金屬氧化劑存在毒性高、污染環境、價格昂貴、對空氣敏感等缺點，因此，人們對非金屬催化劑進行了深入研究，如碘具有價格便宜、催化效果好、環境友好等優點。碘催化C-H的氧化偶聯反應已經取得一定進展，碘催化劑有TBHP-I2、I2、I2-O2等[8-10]。

目前，α-酮酰胺的合成方法主要有3種：氧化胺化、氨基化合物雙羰基化、插羰基法(圖2b、c、d)。其中以碘作為催化劑氧化胺化合成α-酮酰胺具有反應條件溫和、環境友好等優點，受到人們廣泛關注。作者對近幾年碘催化合成α-酮酰胺的方法進行了總結。

圖 1 具有α-酮酰胺骨架結構的非天然生物活性物質Fig.1 Non-natural bioactive substances containingα-ketoamide structure

圖 2 α-酮酰胺的合成方法Fig.2 Synthetic methods of α-ketoamides

1 氧化胺化法合成α-酮酰胺

用碘作為催化劑、過氧化叔丁醇作為氧化劑，可以將苯乙酮氧化成α-酮酸。2012年，Wang課題組[11]報道了苯乙酮與有機胺在TBHP-I2體系下生成α-酮酰胺(圖3)。該反應克服了過渡金屬催化劑的缺點，同時不需要加入溶劑，體現了綠色化學的環保理念；反應條件溫和，在室溫下以較高的收率得到目標產物；反應底物為便宜易得的苯乙酮，一鍋法合成α-酮酰胺簡化了反應步驟。

圖 3 苯乙酮與胺的氧化偶聯反應Fig.3 The oxidative coupling reaction of acetophenoneswith amines

通過控制實驗對反應機理進行研究，發現加入2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)可以抑制反應的進行，反應原料沒被消耗，證明反應經歷自由基的歷程。碘代苯乙酮與哌啶在過氧化叔丁醇作為氧化劑的條件下也可以進行氧化胺化反應，得到目標產物，其反應機理如圖4所示。

DMSO作為良好的反應溶劑，也可以作為氧化劑參與反應。2015年，Ahmed課題組[12]報道了DMSO-I2體系下苯乙酮與胺反應合成α-酮酰胺(圖5)。該反應實現了碘催化下C(sp3)-H的氧化偶聯合成α-酮酰胺。

圖4 氧化胺化的反應機理Fig.4 Reaction mechanism of oxidative amination

圖 5 C(sp3)-H氧化偶聯合成α-酮酰胺Fig.5 Synthesis of α-ketoamides by oxidative couplingreaction of C(sp3)-H

如何利用綠色環保的氧氣作為氧化劑，是人們日益關注的研究方向。2016年，Guo等[13]報道了單質碘作為催化劑、氧氣作為氧化劑，苯乙酮與有機胺反應生成α-酮酰胺(圖6)，實現了C(sp3)-H的催化氧化。其反應機理如圖7所示。

圖 6 碘催化的氧氣氧化偶聯反應Fig.6 Aerobic oxidative coupling reaction catalyzed by iodine

圖 7 苯乙酮與胺在氧氣氧化下生成α-酮酰胺的反應機理Fig.7 Reaction mechanism proposed for aerobic oxidativecoupling of acetophenones with amines to α-ketoamides

與苯乙酮類似，苯乙炔在碘作為催化劑的條件下也可以與胺反應生成α-酮酰胺。2014年，Shah課題組[14]報道了在TMSOTf-I2體系下，末端炔與胺反應合成α-酮酰胺(圖8)。該反應優點是伯胺和仲胺都能很好地反應。

圖 8 末端炔的氧化胺化Fig.8 Oxidative amination of terminal alkynes

2015年，趙溫濤課題組[15]報道了在TBHP-I2體系下，苯乙烯和苯乙炔與胺反應生成α-酮酰胺(圖9)。反應底物從苯乙酮擴展到苯乙炔、苯乙烯等，豐富了α-酮酰胺的合成途徑。

圖 9 碘催化一鍋法合成α-酮酰胺Fig.9 One-pot iodine-catalyzed synthesis of α-ketoamides

通過控制實驗發現，反應經歷了中間體碘代苯乙酮，其反應機理如圖10所示。

圖10 碘催化一鍋法合成α-酮酰胺的反應機理Fig.10 Reaction mechanism proposed for one-potiodine-catalyzed synthesis of α-ketoamides

2015年，Sekar課題組[16]報道了IBX-I2催化氧化末端烯烴與胺反應合成α-酮酰胺(圖11)。

圖11 以苯乙烯為原料一鍋法合成α-酮酰胺Fig.11 One-pot synthesis of α-ketoamides from styrenes

對反應機理進行了初步研究，發現該反應經歷了碘代苯乙酮中間體，其反應機理如圖12所示。

2015年，Shah課題組[17]報道了在DMSO-I2或TBHP-I2體系下，催化氧化苯乙烯與胺反應合成α-酮酰胺(圖13)。

圖 12 苯乙烯與胺氧化偶聯合成α-酮酰胺的反應機理Fig.12 Reaction mechanism proposed for oxidativecoupling of styrenes with amines to α-ketoamides

圖 13 用苯乙烯合成α-酮酰胺Fig.13 Synthesis of α-ketoamides from styrenes

與苯乙烯和苯乙炔相比，乙基苯的活性更低，發生氧化反應難度更大。但研究發現，乙基苯也可以在碘存在下發生反應生成α-酮酰胺。2016年，Liu課題組[18]報道了用碘作為催化劑，乙基苯與胺反應得到α-酮酰胺(圖14)。該反應的優點是擴展了反應底物應用范圍，適用于伯胺和仲胺。

圖14 用乙基苯合成α-酮酰胺Fig.14 Synthesis of α-ketoamides from ethylbenzenes

2014年，Chaskar課題組[19]報道了在I2-TBHP-DMSO體系下，乙基苯、苯乙烯、苯乙炔與鹽酸苯甲脒反應合成α-酮酰胺(圖15)。

圖15 用乙基苯、苯乙烯或苯乙炔合成α-酮酰胺Fig.15 Synthesis of α-ketoamides from ethylbenzenes,styrenes，or phenylacetylenes

2 脫羰基制備α-酮酰胺

用碘作為催化劑、苯乙酮為底物合成α-酮酰胺的報道中，有一類反應可以發生脫羰基反應生成α-酮酰胺。DMF作為常用的溶劑，可以脫羰基參與反應。2013年，Wang課題組[20]報道了苯乙酮與DMF在TBHP-I2體系下生成α-酮酰胺(圖16)。該反應需要加入苯甲酸作為引發劑，在碘催化下，DMF發生酰胺鍵斷裂與苯乙酮反應生成α-酮酰胺。通過該方法可以制備單取代或雙取代的α-酮酰胺。

圖16 苯乙酮與DMF的氧化偶聯Fig.16 Oxidative coupling of acetophenones withN，N-dimethylformamide

對反應機理進行研究，發現反應是自由基機理。同時，反應經歷了碘代苯乙酮中間體，其反應機理如圖17所示。

圖17 苯乙酮與DMF氧化偶聯合成α-酮酰胺的反應機理Fig.17 Reaction mechanism proposed for oxidative coupling ofacetophenones with N，N-dimethylformamide to α-ketoamides

2016年，Zhu課題組[21]研究了苯乙酮與DMF在CuO-I2體系下空氣氧催化氧化合成芳基α-酮酰胺(圖18)。

圖18 苯乙酮與DMF合成芳基α-酮酰胺Fig.18 Synthesis of aryl-α-ketoamides from acetophenonesand N,N-dimethylformamide

3 從其它原料出發合成α-酮酰胺

有報道從其它原料出發合成α-酮酰胺，進一步擴展了α-酮酰胺合成方法。2013年，Wang課題組[22]報道了β-二酮與仲胺在TBHP-I2體系下生成α-酮酰胺(圖19)。在TBHP-I2體系下，β-二酮發生碳碳鍵斷裂，同時發生氧化反應，一鍋法得到目標產物α-酮酰胺。

圖19 β-二酮與胺的氧化偶聯Fig.19 Oxidative coupling of β-diketones with amines

2014年，Zhu課題組[23]報道了在n-Bu4NI-TBHP體系下，炔胺發生氧化反應制備α-酮酰胺(圖20)。

圖20 碘催化氧化炔胺Fig.20 Catalytic oxidation of ynamides by iodine

該反應的優點是可以制備N原子上連有H的α-酮酰胺。對其反應機理進行研究發現，反應經歷了自由基歷程；同時，反應需要氧氣參與，經歷了碘中間體。其反應機理如圖21所示。

圖21 炔胺氧化的反應機理Fig.21 Reaction mechanism of ynamides oxidation

以往合成α-酮酰胺的N原子上通常連有取代基。2015年，Wu課題組[24]報道了在DMSO-I2體系下苯乙酮與甲脒鹽酸鹽反應制備α-酮酰胺(圖22)。該反應優點是，目標產物α-酮酰胺的N原子上不連接任何基團。與以往報道不同的是，此反應采用DMSO作為氧化劑。這個反應擴展了α-酮酰胺的合成范圍，可以選擇性地合成N原子上連接取代基或者N原子連有H的α-酮酰胺。

圖22 N原子上連接H(N-H)的α-酮酰胺的合成Fig.22 Synthesis of free(N-H) α-ketoamides

4 結語

近幾年，α-酮酰胺的合成研究取得了很大進展。合成底物不再局限于α-酮酸，而是擴展到苯乙酮、苯乙烯、苯乙炔、乙基苯等原料。反應用碘代替重金屬催化劑，解決了過渡金屬催化劑價格昂貴、污染環境等缺點。在氧化劑方面，用空氣氧作為氧化劑，反應更加綠色環保。目前，α-酮酰胺的合成主要是以仲胺為主，研發由伯胺和氨制備相應的酮酰胺的方法，有待進一步研究及推廣。

[1] ZHANG C,XU Z J,ZHANG L G,et al.Copper-catalyzed aerobic oxidative coupling of aryl acetaldehydes with anilines leading toα-ketoamides[J].Angewandte Chemie International Edition,2011,50(47):11088-11092.

[2] SHEHA M M,MAHFOUZ N M,HASSAN H Y,et al.Synthesis of di- and tripeptide analogues containingα-ketoamide as a new core structure for inhibition of HIV-1 protease[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2000,35(10):887-894.

[3] WADA C K,FREY R R,JI Z Q,et al.α-Keto amides as inhibitors of histone deacetylase[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2003,13(19):3331-3335.

[4] de RISI C,POLLINI G P,ZANIRATO V.Recent developments in general methodologies for the synthesis ofα-ketoamides[J].Chemical Reviews,2016,116(5):3241-3305.

[5] ZHU Z Z,TANG X D,LI J X，et al.Synthesis of enaminonesviacopper-catalyzed decarboxylative coupling reaction under redox-neutral conditions[J].Chemical Communications,2017,53(22):3228-3231.

[6] JIANG L,MA N,QIU J，et al.The photochemical synthesis ofN-arylacetyl lactams[J].Journal of Chemical Research,2013,37(3):143-145.

[7] WU Q Q,LIU S L,WANG F Y，et al.Amino acid salt catalyzed asymmetric synthesis of 1,2-diols with a quaternary carbon center[J].Synlett,2015,26(17):2442-2446.

[8] JIANG H F,HUANG H W,CAO H，et al.TBHP/I2-mediated domino oxidative cyclization for one-pot synthesis of polysubstituted oxazoles[J].Organic Letters,2010,12(23):5561-5563.

[9] HE Z H,LI H R,LI Z P.Iodine-mediated synthesis of 3H-indolesviaintramolecular cyclization of enamines[J].Journal of Organic Chemistry,2010,75(13):4636-4639.

[10] AZYAZOV V N,PICHUGIN S Y,HEAVEN M.Formation and quenching mechanisms of excited particles in an oxygen-iodine laser medium[J].Optics and Spectroscopy,2009,107(3):363-367.

[11] ZHANG X B,WANG L.TBHP/I2-promoted oxidative coupling of acetophenones with amines at room temperature under metal-free and solvent-free conditions for the synthesis ofα-ketoamides[J].Green Chemistry,2012,14(8):2141-2145.

[12] MUPPARAPU N,VISHWAKARMA R A,AHMED Q N.Iodine-DMSO promoted C-H(sp3) functionalization approach toα-ketoamides[J].Tetrahedron,2015,71(21):3417-3421.

[13] GUO S Y,FANG Z,YANG Z,et al.I2-promoted aerobic oxidative coupling of acetophenes with amines under metal-free conditions:facile access toα-ketoamides[J].RSC Advances,2016,6(2):1503-1507.

[14] DESHIDI R,KUMAR M,DEVARI S,et al.A general metal free approach toα-ketoamidesviaoxidative amidation-diketonization of terminal alkynes[J].Chemical Communications,2014,50(67):9533-9535.

[15] 任相偉，王光偉，唐向陽，等.不飽和烴在碘催化下一鍋法合成α-酮酰胺[J].有機化學,2015,35(8):1733-1738.

[16] DUTTA S,KOTHA S S,SEKAR G.Metal free one-pot synthesis ofα-ketoamides from terminal alkenes[J].RSC Advances,2015,5(58):47265-47269.

[17] DESHIDI R,DEVARI S,SHAH B A.Iodine-promoted oxidative amidation of terminal alkenes-synthesis ofα-ketoamides,benzothiazoles，and quinazolines[J].European Journal of Organic Chemistry,2015,2015(7):1428-1432.

[18] RAMANATHAN M,KUO C K,LIU S T.One pot synthesis ofα-ketoamides from ethylarenes and amines:a metal free difunctionalization strategy[J].Organic & Biomolecular Chemistry,2016,14(48):11446-11453.

[19] KALMODE H P,VADAGAONKAR K S,CHASKAR A C.Metal-freeinsitusp3,sp2,andspC-H functionalization and oxidative cross coupling with benzamidines hydrochloride:a promising approach for the synthesis ofα-ketoimides[J].RSC Advances,2014,4(104):60316-60326.

[20] ZHAO Q,MIAO T,ZHANG X B,et al.Direct use of formamides as amino group sourcesviaC-N bond cleavage:a catalytic oxidative synthesis ofα-ketoamides from acetophenones and formamides under metal-free conditions[J].Organic & Biomolecular Chemistry,2013,11(11):1867-1873.

[21] LIU W B,XU S S,CHEN C,et al.An expedient approach to synthesize aryl-α-ketoamides from acetophenones andN,N-dimethylformamide[J].Chemistry Select,2016,47(30):612-614.

[22] ZHANG X B,WANG M,ZHANG Y C,et al.A novel and metal-free approach towardsα-ketoamides using a TBHP/I2-promoted tandem reaction of amines withβ-diketonesviaC-C bond cleavage[J].RSC Advances,2013,3(5):1311-1316.

[23] HUANG H,HE G K,ZHU X L,et al.Iodine-mediated oxidation of ynamides:a facile access toN-monosubstitutedα-ketoamides andα-ketoimides[J].European Journal of Organic Chemistry,2014,2014(32):7174-7183.

[24] LIU S,GAO Q H,WU X,et al.Formamidine hydrochloride as an amino surrogate:I2-catalyzed oxidative amidation of aryl methyl ketones leading to free(N-H)α-ketoamides[J].Organic & Biomolecular Chemistry,2015,13(8):2239-2242.

ProgressinIodine-CatalyzedSynthesisofα-Ketoamides

GENG Wei-hua1,REN Xiang-wei2*

(1.NorthFoodCo.,Ltd.,Tianjin300350,China;2.SchoolofScience,TianjinUniversity,Tianjin300350,China)

The structures ofα-ketoamides are widely found in natural products,drugs,pesticides,and biological active molecules.As important synthetic intermediates,α-ketoamides have been widely used in many fields such as organic synthesis and pharmaceutical industry.In recent years,the synthesis and applications ofα-ketoamides have been reported many times.Herein,we summarize the research progress in iodine-catalyzed synthesis ofα-ketoamides,in order to provide some reference for in-depth research of this field.

iodine;α-ketoamide;catalysis;synthesis

TQ225.261

A

1672-5425(2017)10-0011-05

2017-05-09

耿蔚華(1970-)，男，河北束鹿人，高級工程師，研究方向：食品添加劑，E-mail:gengwh06@sina.com；通訊作者：任相偉，工程師，E-mail：xiangwei_ren@tju.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.10.003

耿蔚華，任相偉.碘催化的α-酮酰胺合成進展[J].化學與生物工程，2017，34(10)：11-15.