角膜炎、魚鱗病、耳聾綜合征一例

張超 穆震 劉志超 孫穎 韋方麗 曹璨

271000山東泰安，泰山醫學院附屬醫院皮膚科

角膜炎、魚鱗病、耳聾綜合征一例

張超 穆震 劉志超 孫穎 韋方麗 曹璨

271000山東泰安，泰山醫學院附屬醫院皮膚科

患兒女，10歲。出生后1個月頭皮、口周、頸部、軀干、臀部及掌跖出現紅斑，皮膚干燥粗糙，頭發細軟、稀疏，易折斷。隨著年齡增長，紅斑基礎上出現明顯的角化過度和增厚。5歲時出現畏光、視力下降；8歲開始聽力逐漸下降。體檢：身高109 cm，體重19 kg。皮膚科檢查：頭發稀少細軟，易斷；頭皮、口周、頸部、軀干、臀部大片棕褐色斑塊、結痂；其上可見疣狀增生，伴有皸裂、溢膿，有惡臭。四肢皮膚散在黑褐色角化性斑塊。掌跖彌漫性角化過度。指（趾）甲增厚，渾濁變白，遠端分離、變形。眼科檢查：畏光，視力左眼0.5，右眼0.2；雙側球結膜充血，角膜渾濁、角膜血管增生。耳鼻喉科檢查：雙耳中度感音性耳聾。口腔科檢查：牙釉質發育不全，牙間隙明顯增寬。GJB2基因檢測發現，患兒GJB2基因2號外顯子c.C50T雜合突變。診斷：角膜炎、魚鱗病、耳聾綜合征。經口服阿維A治療，癥狀明顯緩解。

角化病；突變；阿維A；基因，GJB2；角膜炎、魚鱗病、耳聾綜合征

角膜炎、魚鱗病、耳聾綜合征（keratitis，ichthyosis，and deafness syndrome，KID綜合征）是一種罕見的外胚層發育缺陷性疾病。迄今為止，全球報道約100例［1］。國內張錫寶等［2］在2004年報道1例。我們近期診治1例，報道如下。

一、病歷資料

患兒女，10歲，漢族。出生后1個月頭皮、口周、頸部、軀干、臀部及掌跖出現紅斑，哭鬧時顏色加深，紅斑基礎上皮膚干燥粗糙，無明顯鱗屑。頭發細軟、稀疏，易折斷。曾到多家醫院就診，以濕疹、特應性皮炎給予氯雷他定、呋喃西林溶液、糠酸莫米松軟膏等藥物治療，效果不佳，病情逐漸加重，紅斑基礎上出現明顯的角化過度和增厚，皮膚呈顆粒狀或者皮革樣角化，其上可見棕褐色疣狀凸起（圖1A）。5歲時出現畏光、視力下降；8歲開始聽力逐漸下降。2016年3月因全身疣狀增生伴滲出、發熱1個月來診。家族中無類似病史，父母非近親結婚。

圖1 患兒臨床表現 1A：背部紅斑上出現角化過度和增厚，皮膚呈顆粒狀或皮革樣角化，其上可見棕褐色疣狀凸起；1B：頭皮棕褐色斑塊、結痂，伴有皸裂、溢膿；1C：掌跖部位彌漫性角化過度，呈鵝卵石樣、砂礫樣外觀 圖2 皮損組織病理（HE×40） 表皮明顯角化過度伴有毛囊角栓形成，棘層肥厚，呈疣狀增生，真皮血管周圍少量淋巴細胞浸潤

圖3 GJB2基因檢測結果 3A：患兒；3B：健康對照

體檢：身高109 cm，體重19 kg，神志清，精神差。體溫38.5℃。皮膚科檢查：頭發稀少細軟，易斷；頭皮、口周、頸部、軀干、臀部大片棕褐色斑塊、結痂，呈頭盔、鎧甲樣；其上可見疣狀增生，伴有皸裂、溢膿，有惡臭（圖1B）。四肢皮膚散在黑褐色角化性斑塊。掌跖彌漫性角化過度，呈鵝卵石樣、砂礫樣外觀（圖1C）。指（趾）甲增厚，渾濁變白，遠端分離、變形。眼科檢查：畏光，視力左眼0.5，右眼0.2；雙側球結膜充血，角膜渾濁、血管增生。診斷：血管性角膜炎。耳鼻喉科檢查：雙耳中度感音性耳聾。口腔科檢查：牙釉質發育不全，牙間隙明顯增寬。頭皮分泌物檢查：膿液真菌培養為白念珠菌，細菌培養為銅綠假單胞菌及表皮葡萄球菌。病理檢查：表皮明顯角化過度伴有毛囊角栓形成，棘層肥厚，呈疣狀增生；真皮血管周圍少量淋巴細胞浸潤（圖2）。于北京兒童醫院取患兒及其父母外周血和甲，針對GJB2基因進行檢測，發現患兒GJB2基因2號外顯子c.C50T雜合突變，導致GJB2基因所編碼的Cx26蛋白第17位氨基酸由絲氨酸變成苯丙氨酸（p.S17F）（圖3）。該突變在患兒父母及100例無關健康人對照中均未檢測到。

診斷：KID綜合征。

二、治療

給予阿維A 10 mg每日2次口服，頭孢哌酮舒巴坦、氟康唑抗感染，配合高錳酸鉀溶液濕敷及康復新液外用。2周后癥狀好轉。1個月后患兒皮膚角化癥狀明顯減輕，聽力較前提高，阿維A減量為10 mg每日1次口服維持治療。

三、討論

KID綜合征的診斷主要依據三大臨床特征：血管化的角膜炎（79%）、魚鱗病（100%）及先天性感音神經性耳聾（90%）［3?4］。目前認為KID綜合征是一種單基因遺傳病，具有遺傳異質性，編碼Cx26的GJB2基因突變可能起著決定性作用。已發現有D50N、D50Y、G12R等位點突變，均為錯義突變，其中最常見的為D50N，占80%。GJB2基因不同突變可能決定疾病的嚴重程度，如p.S17F突變患者與p.D50N突變患者相比，皮膚角化損害更嚴重，并且通常伴有更明顯的皮膚感染癥狀［1，5?6］。

本例患兒具有典型的魚鱗病、角膜炎、神經性耳聾，此外尚有毛發稀少、甲受累、牙營養不良等臨床特征，并繼發嚴重的細菌及真菌感染。基因測序結果顯示，GJB2基因2號外顯子c.C50T雜合突變，導致GJB2基因所編碼的Cx26蛋白的第17位氨基酸由絲氨酸變成苯丙氨酸（p.S17F），與相關文獻［7］報道一致。結合臨床病理表現及基因檢測結果，診斷為KID綜合征。患兒家族中無相似患者，且患兒父母均未檢測出相關突變，提示該患兒為新發突變，屬于基因突變所致的散發病例。此患兒具有掌跖角化、口周角化的特征，需與Olmsted綜合征鑒別。兩者均可出現掌跖彌漫性角化過度、腔口周圍及臀部對稱性角化過度性斑塊，并可伴有脫發、甲營養不良等表現，但Olmsted綜合征可并發手指攣縮和足部深皸裂，組織病理可見角化過度和圓形固縮核伴顆粒層增厚的特征性表現。本例患兒無上述表現，可排除Olmsted綜合征。

目前，對于KID綜合征的治療主要是對癥及早期發現并發癥，及時予以治療，需要長期乃至終生用藥［8］。阿維A對角化性皮疹效果較好，但遠期療效不明，對角膜炎無影響或加重［9］。外用環孢素治療角膜血管形成具有較好療效［10］。KID綜合征有繼發多種皮膚腫瘤的可能，故應密切隨訪［11］。

［1］Gonzalez ME,Tlougan BE,Price HN,et al.Keratitis?ichthyosis?deafness（KID）syndrome［J/OL］.Dermatol Online J,2009,15（8）:11［2016?08?08］.http://escholarship.org/uc/item/93b7m0dq.

［2］張錫寶,曾抗,溫炬,等.角膜炎、魚鱗病、耳聾綜合征一例國內首報［J］.中華皮膚科雜志,2004,37（7）:387?389.

［3］Caceres?Rios H,Tamayo?Sanchez L,Duran?Mckinster C,et al.Keratitis,ichthyosis,and deafness（KID syndrome）:review of the literature and proposal of a new terminology［J］.Pediatr Dermatol,1996,13（2）:105?113.

［4］Szymko?Bennett YM,Russell LJ,Bale SJ,et al.Auditory manifestations of Keratitis?Ichthyosis?Deafness（KID）syndrome［J］.Laryngoscope,2002,112（2）:272 ?280.DOI:10.1097/00005537?200202000?00014.

［5］Richard G,Rouan F,Willoughby CE,et al.Missense mutations in GJB2 encoding connexin?26 cause the ectodermal dysplasia keratitis?ichthyosis?deafness syndrome［J］.Am J Hum Genet,2002,70（5）:1341?1348.DOI:10.1086/339986.

［6］Neoh CY,Chen H,Ng SK,et al.A rare connexin 26 mutation in a patient with a formefruste of keratitis?ichthyosis?deafness（KID）syndrome［J］.Int J Dermatol,2009,48（10）:1078?1081.

［7］Mazereeuw?Hautier J,Chiaverini C,Jonca N,et al.Lethal form of keratitis?ichthyosis?deafness syndrome caused by the GJB2 mutationp.Ser17Phe［J］.Acta Derm Venereol,2014,94（5）:591?592.DOI:10.2340/00015555?1818.

［8］André N,Koné?Paut I,Koeppel MC,et al.KID syndrome（keratitis,ichthyosis and deafness）［J］.Arch Pediatr,1999,6（3）:302?306.

［9］Koppelhus U,Tranebjaerg L,Esberg G,et al.A novel mutation in the connexin 26 gene（GJB2） in a child with clinical and histological features of keratitis?ichthyosis?deafness（KID）syndrome［J］.Clin Exp Dermatol,2011,36（2）:142?148.DOI:10.1111/j.1365?2230.2010.03936.x.

［10］Djalilian AR,Kim JY,Saeed HN,et al.Histopathology and treatment of corneal disease in keratitis,ichthyosis,and deafness（KID）syndrome［J］.Eye（Lond）,2010,24（4）:738?740.DOI:10.1038/eye.2009.178.

［11］張燕,王濤,羅雪嬌,等.角膜炎、魚鱗病、耳聾綜合征臨床及機制的研究進展［J］.國際皮膚性病學雜志,2015,41（1）:19?21.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2015.01.007.

Keratitis,ichthyosis,and deafness syndrome:a case report

Zhang Chao,Mu Zhen,Liu Zhichao,Sun Ying,Wei Fangli,Cao Can
Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Taishan Medical University,Taian 271000,Shandong,China

Mu Zhen,Email:muzhen@sina.com

A 10 year?old female child developed erythema on the scalp,perioral area,neck,trunk,buttocks,palms and soles within 1 month after birth.Her skin was dry and rough,and the hairs were fine,soft,sparse and easily broken.As age advanced,typical hyperkeratosis and thickening of the skin occurred on an erythematous base.At the age of 5 years,the child developed photophobia and vision impairment.When the child was 8 years old,progressive hearing loss was observed.Physical examination revealed that the height and weight were 109 centimeters and 19 kilograms respectively.Skin examination showed fine,soft,sparse and easily?broken hair,large areas of brown plaques with crusts on the scalp,perioral area,neck,trunk and buttocks,and fissured,purulent and foul?smelling verrucous hyperplasia over these plaques.Brown to black hyperkeratotic plaques were scattered over the extremities,and diffuse hyperkeratosis occurred on the palms and soles.Both fingernails and toenails became thickened,cloudy and white with distal separation and deformation of the nail plate.As ophthalmic examination showed,the patient had photophobia,bilateral bulbar conjunctival hyperemia,corneal opacity and corneal vascular proliferation,and the visual acuity was 0.5 in the left eye and 0.2 in the right eye.Otolaryngological examination revealed moderate binaural sensorineural deafness.Stomatological examination showed enamel hypoplasia and diastema widening.Genetic testing showed a heterozygous mutation（c.C50T）in exon 2 of the gap junction protein beta 2（GJB2）gene.Based on these clinical manifestations and examinations,the patient was diagnosed with keratitis,ichthyosis,and deafness（KID）syndrome.Skin lesions of the patient were significantly improved after the treatment with oral acitretin.

Keratosis;Mutation;Acitretin;Genes,GJB2;Keratitis,ichthyosis,anddeafnesssyndrome

穆震，Email：muzhen@sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.08.013

2016?08?08）

（本文編輯：吳曉初）