中藥制劑質量均一性的現狀問題及保證策略研究

曾麗華+伍振峰+王芳+王學成+王雅琪+岳鵬飛+萬娜+林環玉+楊明

[摘要] 中藥制劑質量的穩定均一性是保證臨床用藥安全有效的基礎。目前，我國中藥制劑的質量參差不齊，不同生產廠家的同一中藥制劑、同一生產廠家同一中藥制劑，甚至同一廠家同品種的不同批次之間的中藥制劑質量差異都較大，達不到穩定均一。該文通過查閱中藥制劑質量控制等相關文獻，從中藥制劑質量現狀和問題分析出發，探討制藥全過程影響質量均一的可能因素，并提出中藥種植規范化、炮制規范化、制藥設備標準化、混批投料、質量源于設計等策略，以期為保證中藥制劑質量穩定均一提供參考。

[關鍵詞] 中藥制劑； 質量均一性； 現狀及問題； 保證策略

[Abstract] The quality uniformity of traditional Chinese medicine （TCM） preparation is the base for guaranteeing the safety and effectiveness of clinical medication. At present， the quality of TCM preparation is uneven. At present， the same TCM preparation in different manufacturers， TCM preparations in the same manufacturer， and even different batches of a same TCM preparation in the same manufacturer have great differences in quality， which can not reach stability and uniformity. This paper would discuss the possible factors that influence the uniformity of quality in the whole process of pharmacy by means of consulting relevant literature on quality control of Chinese herbal preparations and analyzing the present situation and problems of the quality of TCM preparation. In addition， some strategies such as standardization of cultivation of TCM， processing standardization， standardization of pharmaceutical equipment， mixed batch feeding， and Quality by Design would be also put forward to provide references for the quality uniformity of TCM preparation.

[Key words] traditional Chinese medicine preparation； quality uniformity； status and problems； warranty strategy

中藥制劑質量均一性問題一直是個熱點問題，中藥制劑質量的均一性直接影響到臨床用藥安全性和有效性，也關系到患者的健康和安全。然而，影響中藥制劑質量均一的因素眾多，中藥材來源的多樣化、制藥設備與制備工藝的差異性、質量標準的不完善等都會導致中藥制劑質量不均一穩定。《中國藥典》及部頒標準中確定的中藥制劑質量評價標準仍不能很好地保證中藥制劑質量的均一穩定。本文從中藥制劑質量均一性的現狀出發，通過系統分析影響中藥制劑質量均一性的問題，并結合相關文獻與實際情況提出相關改進的策略，以期為中藥制劑質量均一穩定性的研究提供參考。

1 中藥制劑質量均一性現狀分析

目前，市場上的中藥制劑品種繁多、劑型豐富，但是由于中藥制劑原材料、工藝、設備等的特殊性，使得我國中藥制劑的質量參差不齊。不同廠家同一品種、同廠家同品種，甚至同一廠家同一品種不同批次之間的中藥制劑都存在質量差異。中藥制劑質量不均一穩定的問題，嚴重影響了中藥制劑的臨床療效和安全性。

1.1 外觀性狀差異

中藥制劑的外觀性狀包括大小、顏色、硬度等。《中國藥典》中規定了中藥制劑的外觀性狀質量檢查，如片劑外觀要求完整光潔、色澤均勻、有適宜的硬度和耐磨性；散劑要求干燥、疏松、混合均勻、色澤一致，外觀均勻度檢查要求色澤均勻，無花紋與色斑。部分制劑也規定需做外觀均勻度檢查，但無詳細具體的評價標準。不同廠家、不同批次的中藥制劑的外觀性狀差異較大。

1.2 有效成分含量差異

中藥制劑質量的不均一最常見的就是有效成分含量不均一。不同廠家、不同批次的中藥制劑有效成分含量存在較大差異性。有學者對全國26個廠家55批次復方丹參片中丹參酮ⅡA含量進行比較研究，結果表明，不同廠家和批次的復方丹參片中丹參酮ⅡA含量變化幅度較大，最高含量為0.63 mg/片，最低含量則為0.21 mg/片，兩者相差達3倍之多；某藥廠4批次的復方丹參片中丹參酮ⅡA平均含量為0.42 mg/片，但RSD卻達到19.59%^[1]。任桂林等^[2]對4個廠家8 個批次小金丸樣品中的阿魏酸進行含量檢測，其中含量最高的為87.54 μg·g-1，最低的為16.58 μg·g-1，最高值為最低值的5.3倍。

1.3 溶出度差異

對于一些有溶出要求的中藥制劑如丸劑、片劑、顆粒劑等，不同廠家、不同批次制劑的溶出度存在較大差異性。羅云等^[3]以沒食子酸、馬錢苷、芍藥苷、丹皮酚的含量為檢測指標，考察不同廠家六味地黃濃縮丸的溶出度，結果顯示，不同廠家六味地黃濃縮丸中4種成分的溶出曲線相似因子f2大多小于50，表明不同廠家六味地黃濃縮丸溶出度存在顯著性差異。張艷菊等^[4]考察市售10個不同廠家的三黃片中大黃素、大黃酚的溶出度情況，結果顯示不同廠家三黃片中大黃素和大黃酚的溶出曲線相似因子f2大多小于50，表明不同廠家的三黃片中大黃素、大黃酚的溶出度也存在顯著性差異。endprint

2 影響中藥制劑質量均一性問題的分析

2.1 原輔料的影響

原輔料是制備中藥制劑的基礎，原料藥和輔料的使用情況會直接影響中藥制劑的質量，進而影響臨床療效。

2.1.1 原料藥的影響

中藥制劑原料是指中藥制劑中使用的中藥飲片及其加工品，包括中藥飲片、植物油脂和提取物等。由于中藥制劑原料的多樣性，來源的多樣性，成分、性味、功效的多樣性，質量影響因素的多樣性，中藥制劑原料質量參差不齊。①中藥材 80%以上來源于植物，我國藥材種植分布廣泛，物種繁多，同物異名、同名異物和“一藥多基原”現象較為普遍，如益母草因地域因素在四川稱血母草，而在江蘇稱天芝麻；大黃有藥用大黃、掌葉大黃和唐古特大黃之分。藥材還分道地藥材，如浙八味、四大懷藥、四大藏藥等，道地藥材在特定的自然環境條件和生態環境的區域內生長，較普通藥材質優效佳。另外，有些藥材雖然來自同一種植物，但藥用部位不同，作用亦不相同。如麻黃根止汗，麻黃的草質莖發汗解表。②中藥制劑原料成分復雜，一種藥物往往含有多種活性成分，如人參含有人參皂苷、多糖、有機酸等成分。來自不同地區的藥物成分、性味不同，影響處方整體療效。此外，藥材的栽培變異、采收加工、運輸貯藏等也不同程度的影響中藥材的質量，如槐花在花蕾期蘆丁的含量最高，已開花的則蘆丁含量急劇下降；乳香、沒藥在貯藏時易受熱或吸潮黏結，荊芥的揮發油含量隨貯藏時間延長而減少。

2.1.2 輔料的影響

藥物加工成各種類型的制劑時，通常加入一些輔料助于藥物成型、穩定。我國常用的輔料品種有500多種，2015年版《中國藥典》收錄了270 個藥用輔料品種，共覆蓋了66個藥用輔料的類別，且增加到了23種注射用藥用輔料的標準^[5]。現有藥用輔料標準占常用藥用輔料的比例為50%左右，但仍有部分輔料缺乏統一的質量標準及評價技術方法，而且有些輔料的質量標準不完善。例如傳統輔料的煉蜜，其中嫩蜜、中蜜、老蜜未規定具體煉蜜方法和評價指標。

使用不同輔料制備同一中藥制劑時，中藥制劑的質量會受一定影響。如不同輔料對制劑的硬度、崩解度、吸濕性產生影響。范凌云等^[6]選用糊精、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉（PCMC-Na）、微晶纖維素（MC）、預膠化淀粉這6種常用輔料考察不同輔料對三黃粉吸濕性的影響，結果顯示，MC 和乳糖可以延緩三黃粉的吸濕，PCMC- Na、CMS-Na、糊精、預膠化淀粉會加劇其吸濕，而且PCMC-Na加劇吸濕的作用最為明顯。此外，不同輔料可與藥物或胃液發生不同程度的反應，進而影響藥物的溶出。韓麗妹等^[7]考察微晶纖維素、交聯聚維酮及微粉硅膠等新型輔料的應用對復方丹參片藥劑學性質的影響，發現新輔料可顯著加速復方丹參片的崩解和丹參酮ⅡA的溶出速率。

2.1.3 飲片規格與炮制

飲片是中藥制劑的主要原料，飲片切制規格的不同導致有效成分提取率不一致，如厚片和薄片，厚片在提取過程中有效成分提取不完全。李雨萌等^[8]考察飲片規格對何首烏化學成分溶出和肝細胞毒性的影響，采用小塊、大塊、粗粉、極細粉4種規格，結果顯示，不同規格何首烏飲片中化學成分提取率差異較大，何首烏粉狀規格飲片的肝細胞毒性顯著強于何首烏塊狀規格飲片。杜萍等^[9]考察山藥和茯苓的不同飲片規格對其煎煮溶出物的影響，將山藥、茯苓飲片分成原飲片組、顆粒組、粗粉組，結果表明，山藥、茯苓各組溶出物的重量依次是粗粉組>顆粒組>原飲片組。

飲片炮制方法的差異將導致中藥制劑質量的差異。中藥制劑中使用的飲片，應符合《中國藥典》2015年版一部的相關規定，《中國藥典》2015年版一部中未收載的飲片，應符合國務院藥品監督管理部門或省、自治區、直轄市的有關規定。這導致部分藥材炮制方法不統一，在很大程度上使得藥材的物質基礎發生著不同的改變，也必然對最終制劑的質量有所影響^[10]。中藥制劑要求以飲片入藥，但在實際生產中，仍有采用原藥材入藥，這也將嚴重影響了中藥制劑質量。

2.2 生產過程控制

2.2.1 投料方式

目前，我國中成藥復方制劑的投料方式有藥材投料、提取物投料和飲片投料。藥材投料是中成藥復方制劑的主要投料方式，受藥材因素影響頗大，藥材質地、來源、規格等都有不同程度地影響。若采用以直接藥材投料會將藥材所含成分的差異帶到制劑中，使不同批次藥品中有效成分的含量產生一定差異^[11]。提取物投料不同批次之間的提取物質量差異大，受提取溶劑、時間、溫度、壓力、設備等的影響。提取物也無明確的質量標準，無法評價提取物的真偽與好壞。飲片投料相對于以上2種投料方式更能保證中藥制劑的質量，但不同批次飲片受炮制方法、貯藏環境的影響，所含成分含量差異較大，易將飲片差異帶到制劑中，從而使制劑質量不均一穩定。

2.2.2 生產工藝

2.2.2.1 提取單元 提取是中藥制劑中的一個重要單元，提取受多因素影響，提取藥物選用的提取方法不同，所提取的有效成分含量有差異。馬冰等^[12]采用溫浸提取法、回流提取法、加速溶劑提取法（ASE）、超聲波提取法、超臨界流體萃取法（SFE） 5種方法對赤芍進行提取，以芍藥苷的含量作為參考指標，結果顯示，提取物中芍藥苷的含量從高到低依次為溫浸提取法、回流提取法、ASE 法、SFE 法、超聲波提取法，表明5種提取方法所獲得的芍藥苷含量相差較大，且赤芍中芍藥苷的提取受溫度和壓力的影響明顯。中藥多為復方提取，有些含苷類成分的中藥，用冷水長時間浸泡提取，易被酶水解，對藥材成分產生影響。

2.2.2.2 濃縮單元 濃縮過程中溫度、速度、時間、壓力的控制尤為重要。如不同的濃縮溫度會導致濃縮的速度、濃縮的時間不一致，可能引起制劑中成分的變化。鄧海欣等^[13]在感冒靈顆粒濃縮工藝中研究了蒙花苷的受熱降解變化規律，實驗結果表明，嚴格控制加熱溫度和縮短受熱時間是減少蒙花苷損失的有效方法。 濃縮受濃縮方法和濃縮設備的影響也較大。粘立軍等^[14]認為傳統膜蒸餾過程的熱效率很低，采用多效膜蒸餾技術對中藥提取液進行濃縮，發現多效膜蒸餾可將中藥提取液濃縮 16 倍以上，較傳統膜蒸餾濃縮效率高。濃縮過程通常進行加熱處理，會出現有效成分轉移率低、揮發性成分損失的現象。必須根據中藥提取液的性質和濃縮液的要求選擇合適的濃縮方法和設備，保證中藥制劑的質量均一。endprint

2.2.2.3 醇沉單元 水提醇沉法廣泛用于中藥水提液的精制，操作過程中的相關因素，如藥液的溫度、加醇的方式、含醇量的計算方法、醇沉后藥液的冷藏和處理等都會影響醇沉質量，進一步影響制劑質量。 《中國藥典》中并未明確醇沉加醇量的方法、醇沉的工序等，只有在制劑的”制法”下規定加乙醇使含醇量達到多少，如乙肝寧顆粒制法中加乙醇使含醇量達55%。醇沉工藝參數（加醇的體積、濃度、加醇的速度等）的不同造成醇沉實際含醇量與質量標準規定的目標含醇量波動差異較大。周躍華^[15]對 22 個已上市中藥大生產中醇沉上清液的實際含醇量情況進行了調研，結果顯示中藥醇沉的實際含醇量普遍高于質量標準規定的目標含醇量，而且同品種不同批次之間的醇沉含醇量也存在一定差異，實際醇沉含醇量與目標含醇量之差可能與具體品種、企業醇沉加醇量的確定方法及具體操作等有關。

2.2.2.4 浸膏干燥 中藥浸膏的干燥過程中常由于黏性強導致嚴重黏壁現象，熱敏性成分受熱易損失，這都會降低浸膏質量。采用不同干燥方法對浸膏的性狀、得率、指標成分含量均有影響。程志清等^[16]采用微波干燥、真空干燥2種不同的干燥方法比較復方芪薏膠囊干浸膏中黃芪甲苷含量的影響，結果顯示微波干燥、真空干燥所得干浸膏中黃芪甲苷按每克干浸膏計分別為3.042，0.867 mg·g-1，兩者相差達3倍之多。劉曉闖^[17]分別采用真空干燥、微波干燥和噴霧干燥對復方藍銀顆粒、復方芪薏膠囊和消炎去脂片的流浸膏進行干燥。結果表明，噴霧干燥所得干浸膏顏色最淡，微波干燥次之，真空干燥干浸膏顏色最深；微波干燥與真空干燥收率較高，噴霧干燥收率普遍較低；以組方中指標成分含量為指標，噴霧干燥所得干浸膏指標成分含量明顯高于其他2種干燥方法。

2.2.2.5 滅菌單元 滅菌操作將直接影響藥品的安全、有效及質量穩定。產業化生產中比較常用的滅菌方法是濕熱滅菌法和60Co滅菌。濕熱滅菌法對熱敏感的中藥成分如揮發油、易氧化性成分及酶等，蒸汽會導致此類成分的降解破壞、揮發損失，導致療效降低，甚至產生毒副作用^[18]。另外，濕熱滅菌（121 ℃）過程中，如烏雞白鳳丸中所含地黃由生地變熟地，生地性寒，清熱涼血、養陰生津，而熟地藥性由寒轉溫，功效由清轉補，藥性因此發生改變，達不到藥效要求。60Co滅菌是一種輻射滅菌，但目前缺少相關方面的技術和安全性研究，在學術界仍存在爭議。 因此，應根據藥物劑型、藥物性質等來選擇合適的滅菌方法。

2.2.2.6 成型單元 制劑成型是將前處理所得的半成品，制成可供臨床使用的某一劑型的過程。成型工藝過程將影響終產品的質量。周福生^[19]用搖擺式制粒、高速攪拌制粒分別制備感冒康膠囊，搖擺式制粒的粒重差異為±9%、崩解時限為23 min，而高速攪拌制粒的粒重差異為±6%、崩解時限為12 min。李海云^[20]采用高速攪拌制粒、濕法制粒與干法制粒法分別制備茯苓多糖片劑，研究發現不同的方法引起茯苓多糖片的硬度、脆碎度和崩解時間有差異。另外，制粒時黏合劑的用量、顆粒的大小、顆粒的致密度會影響片劑的崩解、溶出及溶出速率，導致不同廠家的崩解時限、溶出度存在一定差異^[21]。

2.3 生產設備

中藥產業發展迅猛，品種大幅增加，至今約有中成藥6 000余種，制藥工藝和設備已不能滿足中藥制劑快速發展的需要。生產制造方式及設備的滯后，使得中成藥療效和質量參差不齊，中藥制劑品質不能得到保證。

提取、濃縮、干燥等設備，形式單一，常用老工藝和老設備，能耗高，資源浪費嚴重，效率低。制藥設備缺乏統一的規格標準，也無行業標準，同一種設備，不同廠家制造出來的工藝參數不一致。例如，濃縮設備制造不規范，企業為了節省材料，換熱器和連接管道未按規定大小生產，導致加熱器面積、大小不一致，達不到設計要求，濃縮效果差，資源浪費嚴重，最終導致中成藥的質量達不到規定要求。

2.4 質量標準

我國中藥質量控制標準的建立大多借鑒化學藥品的質量控制模式，包括化學定性鑒別和指標成分的含量測定2個方面。在含量測定方面，往往通過測定制劑中的單一指標性成分來評價整個中藥制劑的質量。由于中藥作用的整體性、組成成分的多樣性和可變性、作用靶點和機制的復雜性，以及成分間相互作用的難以預測性，決定了任何一種有效成分或活性成分的含量高低均不能客觀反映其所體現的整體療效^[22]。建立多指標成分共同評價體系能較全面地評價制劑質量。目前，中藥制劑質量控制的熱點分析方法有指紋圖譜技術、藥效物質基礎控制、定量組效關系論、生物效應模式等^[23]。

《中國藥典》規定制劑中某指標成分含量只有下限無上限，并沒有限度范圍。中藥制劑的指標成分含量應規定含量限度范圍。含量限度范圍的選取應符合中藥特點，以臨床試驗樣品為依據，根據藥物活性及含量等調整，再通過工藝驗證確認范圍的可行性，以期確定合適的成分含量限度范圍。合適的含量限度范圍不但可以為制劑質量均一穩定提供依據，同時也可以引導制藥生產者規范各工藝，避免摻假行為。日本漢方藥和歐洲進口植物藥的質量標準有限定含量限度范圍，更能保證藥品質量。如歐洲進口植物藥銀杏葉提取物片，規定含銀杏黃酮苷應為8.6～10.6 mg（±10%），含萜類內酯應為2.16～2.64 mg（±10%）。

3 保證中藥制劑質量均一性的策略

3.1 中藥種植規范化、炮制規范化

3.1.1 中藥種植規范化

我國已有200余種中藥材實現了人工栽培。北柴胡、丹參、薏苡、青蒿，荊芥、桔梗等藥材共選育出225個優良新品種，選育出的新品種藥材從20世紀90年代不足5%（10種左右）到目前達到40.5%（81種），其中有164個新品種得到了不同程度推廣^[24]。endprint

規范中藥材的種植，建立相應的中藥材種植質量控制標準確保從源頭控制質量。盡可能固定影響藥材質量的各種因素，如采用規范化種植技術和管理方法，嚴格按GAP的要求生產藥材，固定藥材基原、栽培品種、產地、種植條件（水、肥等）和田間管理、采收期、產地加工等，這樣可以在一定程度上減少藥材質量的差異。目前中藥行業正在進行藥材種植及飲片加工追溯體系的服務平臺建設，已經取得階段性成果，將有利于確保藥材和飲片的質量，從而保證中藥制劑的穩定均一。

3.1.2 中藥炮制規范化

中藥炮制后的中藥飲片是供臨床調劑及生產中成藥的配方原料。目前，無論是炮制方法還是炮制所需的輔料都缺乏相關的標準體系，導致市面上所用的中藥飲片質量不一^[25]，從而影響中藥制劑的質量均一性。中藥炮制規范化研究應從炮制工藝規范化、炮制輔料規范化、炮制設備規范化、炮制質量標準規范化入手。制訂科學的、統一的飲片炮制標準，規范炮制術語和飲片名稱，統一炮制工藝、輔料品種和用量，建立適合飲片特點的質量標準管理體系^[26]，實現中藥飲片炮制全過程的規范化生產與質量監控，進而保證中藥制劑的穩定均一。

3.2 混批投料策略

在投料過程中，采用混批投料的方式可減少產品質量差異，保證中藥制劑質量均一穩定。混批投料方式包括飲片混批投料、提取物混批投料。飲片混批投料將不同批次的飲片混合均勻，減少不同批次飲片的質量差異，可從源頭上降低藥材帶來的差異。但所投飲片應來源可追溯，有相對穩定的藥材基地和良好的倉庫儲存條件。所用飲片應符合質量標準要求，質量檢驗取樣合理，質量考察指標全面，才能保證飲片的質量。提取物混批投料可減少不同批次提取物帶來的差異，但它適合較穩定的提取物，不適用于易氧化、易長菌的提取物。所用提取物的質量標準應較完善，生產符合GMP要求。劉永鎖等^[27]對江西道地產區梔子藥材10批提取物進行勾兌，采用非線性最小二乘擬合計算提取物的勾兌系數，用高效液相色譜法分析，實驗發現勾兌后的混合樣品與參照樣品的各色譜峰的峰面積的絕對差異和相對差異與勾兌前相比顯著減小，各色譜峰的峰面積與參照樣品相比，相對差異不超過5%。國外常采用提取物混批投料來制備植物藥，可以提高藥物的均一性和穩定性。

3.3 制藥設備的標準化

加強制藥設備標準化研究刻不容緩。相關部門應盡快推進制藥設備標準化工作，建立健全相關法規政策。同時，必須加強工藝與裝備融合研究，積極開展綠色、高效、低耗等多形式的中藥制藥工藝與裝備的研究，逐步淘汰老式高耗能設備。開展低能耗、高收率、連續動態提取工藝及設備研究開發，解決有效成分轉移率低的問題，降低成本保證療效。

3.4 質量源于設計（quality by design，QbD）

中藥制劑質量控制模式由傳統的“質量源于經驗”到現在的“質量源于檢驗”再到“質量源于設計”。“質量源于設計”模式將藥品的質量控制在藥品的設計與開發階段，旨在從起點控制質量，消除因藥品生產工藝所產生的不利影響。

QbD是以預先設定的目標產品質量特性作為研發的起點，在了解關鍵物質屬性的基礎上，通過試驗設計，研究產品的關鍵質量屬性，確定關鍵工藝參數。在多影響因素下，建立能滿足產品性能且工藝穩健的設計空間，并根據設計空間，建立質量風險管理，確立質量控制策略和藥品質量體系。馮怡等^[28]提出了基于QbD理念的中藥新藥成型工藝的研發模式，即借鑒粉體學和流體學的基本理論，表征中藥制劑原料的物理屬性，從加強制劑原料物理屬性、制劑工藝、制劑產品質量之間相關性研究著手，能更科學、更合理地設計中藥制劑成型工藝。

3.5 自動化與智能化

中藥制藥設備應采取有效措施，使中藥制藥設備逐步升級，多采用自動化、智能化制藥設備。自動化和智能化技術符合節能環保的綠色制造理念。自動化和智能化設備可以取代傳統依賴人力制造的生產方式，降低工人勞動程度和人工操作比例，同時減少制藥過程的污染及人為的不確定因素，使產品質量得以提升，提高生產效率、節約成本^[29]。自動化與智能化設備通過軟件和遠程遙控技術，在線監控與控制整個生產過程。將制造技術與數字技術、智能技術、網絡技術集成應用于設計、生產、管理和服務的全生命周期，實現藥品生產過程自動化與智能化^[30]。

4 結語與展望

中藥制劑品種繁多、療效獨特，其質量優劣直接關系到人體的健康與生命安全。保證中藥制劑的質量穩定均一，不僅確保了臨床用藥安全性和有效性，也能促進中藥制劑的發展。中藥制劑的質量均一性與藥材種植、飲片生產、制劑工藝、生產設備、質量標準等各個環節緊密相關，采用全過程質量控制的方法能較有效地確保不同批次間藥品質量的穩定均一。充分運用現代科學與技術，加強中藥制劑基礎性相關研究，規范中藥材種植管理、飲片生產管理，加強制藥設備制造標準，完善質量控制評價標準，才能逐步實現中藥制劑質量均一穩定，從而推進我國中藥產品的現代化和國際化。

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[責任編輯 孔晶晶]endprint