腸道菌群 展現“神奇”的本領

胡德榮

越來越多的證據表明，復雜的腸道菌群在大腸腫瘤的發生中起著重要作用。

大腸癌患者手術、化療后復發，可能是具核梭桿菌惹的禍。這項由上海市消化疾病研究所所長、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科主任房靜遠領銜的研究，不久前發表在國際著名期刊《細胞》雜志上。美國麻省理工學院兩位教授在當期雜志發表述評，稱該研究為大腸癌治療找到了靶點。

腸道里的菌群看似微小，作用卻如此巨大？在大腸腫瘤的發生、發展過程中，腸道菌群呈現出怎樣的變化？對腸道菌群的人為干預，如何更好地造福人類健康？帶著這些問題，記者采訪了房靜遠教授。

腸道菌群與人體“互利共生”

人類許多腫瘤被報道與微生物感染直接相關，如胃癌與幽門螺桿菌、宮頸癌與人類乳頭狀瘤病毒、肝細胞癌與乙型肝炎病毒等。

在世界范圍內，大腸癌的發病率和死亡率均居各種惡性腫瘤前三位，對人類健康構成巨大威脅。無論是遺傳性還是散發性大腸腫瘤（包括腺瘤和腺癌），環境因素均是影響其發生的重要因素。

房靜遠介紹說：“環境因素如飲食、生活方式、肥胖、糖尿病等被認為對大腸腫瘤的發病有重要影響，而這些很大程度上是通過人體腸道菌群的代謝活動造成的。”

腸道菌群的代謝活化作用與人體的健康密切相關，目前已證實其主要機制是參與致癌物、共致癌物或致癌物前體及DNA損傷因子的產生，直接影響結直腸上皮代謝，在大腸腫瘤發生的起始階段發揮作用。

人類胃腸道蘊藏著一個復雜而豐富的微生物群落，在結腸中種植有約500種、數量多達10的13次方以上的微生物。腸道菌群與人體本身并不僅僅是簡單的共同存在，而是“互利共生”關系。

雖然在腸道不同的解剖位置，菌群的構成是相對穩定的，但菌群的絕對數量變化很大。胃及小腸由于腸腔內的酸、膽汁及胰腺分泌液等可殺死多數腸道微生物，僅定植少量細菌；大腸是菌群生態系統極其復雜的寄居場所，其細菌分布密度很高，數量可達10的10次方；糞便團塊也主要由細菌組成，約占糞便固體的60%。

人體在健康情況下，腸道菌群保持相對穩定。這種平衡狀態可由應用抗生素、飲食干預、感染、外科手術、腫瘤、免疫功能低下等打破，表現為細菌組成種類、數量、比例、定位和代謝特征的變化。腸道菌群與固有免疫及適應性免疫、新陳代謝、營養獲得、胃腸學及體內平衡均有關聯，細菌改變與大腸腫瘤、炎癥性腸病、腸易激綜合征乃至慢性代謝性疾病如肥胖、糖尿病的發生發展具有非常密切的聯系。房靜遠說，常駐腸道菌群在人體主腸道內構成一道生物屏障，抵抗外襲致病菌的入侵、定居，對阻擋病原菌侵犯人體組織起到重要作用。常駐菌群種類與數量的平衡可為個體腸道微生物群落提供穩定的狀態。

人體和細菌在黏膜表面的相互作用似乎在免疫系統的發展中扮演了重要角色。正常的腸道菌群能夠調節一系列廣泛的、功能各異的免疫相關基因的激活或關閉，誘導T細胞和B細胞的活化，從而幫助人體抵御外來病原菌的侵害。

益生菌的活動影響癌前病變

越來越多的證據表明，復雜的腸道菌群在大腸腫瘤的發生中起著重要作用。動物實驗發現，在無菌條件下比常規微生物環境中有大腸腫瘤易感基因的突變小鼠腫瘤發生顯著減少。然而，與大腸腫瘤具有直接因果關系的微生物感染（細菌或病毒）尚未確定，可能的病原體包括致病性大腸桿菌、擬桿菌屬、牛鏈球菌、多瘤病毒、人乳頭瘤病毒和巨細胞病毒等。

房靜遠說，大腸腫瘤是腸道微生態相關性疾病。法國一位教授將大腸腫瘤患者糞便移植到無菌的小鼠腸道內，發現這只小鼠腸黏膜出現異常隱窩灶和細胞增殖，應用化學誘癌劑，則較之對照組更容易出現大腸腫瘤。

大規模流行病學調查發現，大腸癌高發地區與低發地區人群的腸道菌群組成有很大差異，其結構和特性在大腸癌、癌前病變病人和高危人群中也發生了顯著改變。許多研究表明，大腸癌患者的腸道菌群結構與健康個體相比具有明顯差異，主要表現為有害菌的增加和有益菌的減少。

短鏈脂肪酸是人體腸道內最重要的一類細菌代謝終產物，是由腸道菌群分解食物中的膳食纖維而產生的含2個～6個碳鏈的小分子內源性代謝產物。丁酸鹽是短鏈脂肪酸的一種，是結腸上皮能量的最重要來源。除了能量代謝之外，丁酸鹽還具有一些益于腸道健康的重要功能，如維持腸黏膜完整性、調節人體免疫反應、幫助腸神經元成熟等。另外，丁酸鹽還可以降低腸道上皮細胞的DNA氧化損傷，誘導DNA損傷的細胞發生分化凋亡，抑制腫瘤細胞的生長增殖，以及降低具有促癌作用的酶的活性，從而抑制腸道炎癥和大腸腫瘤等疾病。

“上海交通大學趙立平教授的一項研究發現，大腸癌患者的擬桿菌門數量減少，而變形菌門數量增多，特別是丁酸鹽產生菌的顯著降低和條件致病菌的顯著升高，可能是大腸癌患者腸道菌群結構變化的主要特點。”房靜遠說。

所謂益生菌，是指在臨床實驗中已被證實投入后通過改善宿主腸道菌群生態平衡而發揮有益作用，達到提高人體健康水平和健康狀態的活菌制劑及其代謝產物。目前，大部分益生菌是乳酸桿菌和雙歧桿菌，通過調節腸道微生態平衡和宿主-菌群的共代謝來發揮作用。益生元則是指能夠在人體內被腸道菌群利用，從而激發有益菌（包括益生菌）的生長和代謝的食物成分。目前在臨床中應用最為廣泛的益生元，包括果寡糖、寡聚半乳糖、乳酮糖和菊粉等。益生菌和益生元一起使用時，稱為合生元。

益生菌的活動更有可能影響癌前病變的形成或腫瘤發生的早期過程，而乳果糖、乳鐵蛋白等益生元和膳食纖維的添加劑則更有助于抑制腫瘤的發展過程。基于動物模型獲得的數據，益生菌和益生元的使用已被證明可以通過對病原體的抑制、優化消化過程、提供免疫刺激以及抗腫瘤活性具有局部和全身作用。在人群中，其干預預防和治療效果因人而異。

構建新平衡可造福人類健康

大腸腫瘤的發生是一個漫長的過程，腸道上皮細胞經歷了“正常—過度增生—腺瘤—腺癌”的演變過程。在此過程中，腸道菌群有可能呈現動態變化，反復出現新的平衡。endprint

健康狀態下，腸道菌群與人體和腸道微環境保持著平衡狀態。當腸道菌群受到體內外的各種刺激時，平衡狀態被打破，可復性使菌群組成結構具有向平衡狀態改變的傾向。在某些條件下，如遺傳、飲食、環境等多方面因素導致腸道中易誘發大腸腫瘤發生的致病菌占優勢，其作用增強。這些腸道致病菌發揮主動性致癌作用而進一步誘發腫瘤。

與此同時，腫瘤的生長使結腸黏膜的屏障功能改變，結腸上皮細胞損傷，腸道局部微環境發生變化，原有的菌群平衡被打破，而菌群自身的可復性使整體腸道菌群不斷傾向于新的腸道微環境平衡態。在此過程中，較適合此環境的腸道細菌不斷繁殖，不適于在此環境中存活的細菌便不斷減少甚至消滅，由此所形成的新的平衡態反映了腸道菌群對大腸腫瘤的作用。若具有促腫瘤作用的細菌占優勢，則菌群推動腫瘤的發生發展。反之，若具有抑制腫瘤作用的細菌占優勢，則菌群對腫瘤的發生發展發揮保護作用。然而，腸道微環境的改變如何、腸道菌群平衡態的具體構成以及二者之間存在何種關系，仍待進一步研究探討。

房靜遠說，總而言之，腸道是一個由腸道菌群和人體共同維持的微生態系統，這一系統結構和功能的穩定對于互利共生的雙方都具有重大的意義。大腸腫瘤作為影響人類健康的一種重大疾病，長期以來一直是臨床和基礎醫學研究的熱點。而腸道細菌可以通過影響人體的代謝和免疫過程來影響結直腸乃至整個消化系統的正常生理狀態和功能，進而對大腸腫瘤的發生風險造成影響。因此，需要更進一步的研究來認識腸道細菌、代謝物和腫瘤發生之間的關系。隨著這些問題的解決，我們將更加全面深刻地認識人體腸道菌群對大腸腫瘤的作用機制以及菌群在腫瘤影響下自身的發展變化，這將會為臨床預防及治療大腸腫瘤提供有力的理論指導。

據房靜遠介紹，上海兒童醫院早在2014年就建立了“腸道菌群銀行”，將健康人糞便中的功能菌群移植到需要的小病人胃腸道內，糾正腸道微生態失調狀態，恢復腸道功能。可見，腸道菌群是人體的密切伙伴，腸道微生態是人體的“功能器官”，用好了可造福人類健康。

腸道微生態有望預測患病風險，檢測試劑盒可精準預測大腸癌。這次房靜遠團隊發現，在大腸癌復發患者中腸菌具核梭桿菌含量明顯升高，并明確了該菌誘導癌細胞自噬而導致化療耐藥與腫瘤的術后復發機制，從而引起大腸癌患者五年生存率降低。該團隊科研人員正在研發基于腸菌的相關檢測試劑盒，未來可用于大腸癌的精準預測和靶向治療。然而房靜遠坦言，從研究成果到大量的臨床試驗，再到推向市場真正實現產業化以造福人類，還需要一個漫長的過程。

房靜遠，國家二級教授、主任醫師、博士生導師。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院副院長、消化科主任兼大內科主任，上海市消化疾病研究所所長。上海市消化內科臨床醫學中心主任，上海市消化內科臨床質控中心主任，衛生部內科消化重點實驗室主任。中國醫師協會消化醫師分會副會長、中國醫促會消化病學分會主任委員、中華消化學會常委兼副秘書長和腫瘤組長、上海市消化學會前任主任委員。endprint