白細(xì)胞介素-6受體基因非同義變異rs2228145和中國(guó)過(guò)敏性鼻炎病人的相關(guān)性研究

趙亞麗 張 媛 王成碩 張 羅*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院過(guò)敏科，北京 100730; 2.北京市耳鼻咽喉科研究所 鼻病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100005; 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100730)

·鼻部慢性炎癥·

白細(xì)胞介素-6受體基因非同義變異rs2228145和中國(guó)過(guò)敏性鼻炎病人的相關(guān)性研究

趙亞麗1,2,3張 媛1,2,3王成碩3張 羅1,2,3*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院過(guò)敏科，北京 100730; 2.北京市耳鼻咽喉科研究所 鼻病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100005; 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100730)

目的過(guò)敏性鼻炎是鼻部黏膜的慢性炎性疾病，其發(fā)病受遺傳和環(huán)境因素雙重影響，過(guò)敏性鼻炎和哮喘在臨床表現(xiàn)和遺傳基礎(chǔ)具有交叉重疊。本研究擬對(duì)在全基因組關(guān)聯(lián)分析中發(fā)現(xiàn)的和哮喘相關(guān)的白細(xì)胞介素-6受體(interleukin-6 receptor，IL-6R)基因的rs2228145位點(diǎn)進(jìn)行分析，檢測(cè)其和中國(guó)過(guò)敏性鼻炎病人的相關(guān)性。方法收集402例明確診斷為過(guò)敏性鼻炎病人，以及416例正常對(duì)照，所有個(gè)體均為中國(guó)漢族。從外周血白細(xì)胞提取基因組DNA，應(yīng)用時(shí)間飛行質(zhì)譜的方法進(jìn)行基因分型。結(jié)果等位基因分析顯示過(guò)敏性鼻炎及正常對(duì)照在IL-6R基因的rs2228145位點(diǎn)等位基因頻率存在差異(P=0.0039，Pcorrected=0.001 6)。基因型分析進(jìn)一步驗(yàn)證了該位點(diǎn)和過(guò)敏性鼻炎的相關(guān)性，共顯性模型(PA/C vs A/A=0.000，ORA/C vs A/A=0.546,95%CI：0.389～0.766)和顯性模型(PA/C+C/C vs A/A=0.001，ORA/C+C/C vs A/A=0.575,95%CI：0.418～0.790)分析在病例組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論結(jié)果提示和哮喘相關(guān)基因IL-6R的rs2228145位點(diǎn)和過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病有關(guān)，可降低其發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

過(guò)敏性鼻炎；哮喘；白細(xì)胞介素6受體； 關(guān)聯(lián)分析

過(guò)敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是鼻部黏膜的慢性炎性疾病，發(fā)病率在全球有增高的趨勢(shì)，可達(dá)10%～25%[1]，臨床特征為鼻癢、流涕、反復(fù)噴嚏及鼻堵[2-3]。有學(xué)者[4]認(rèn)為，過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響，遺傳因素在過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病中具有重要作用，遺傳度可達(dá)70%～90%。在過(guò)去的十年，連鎖分析和候選基因分析方式確定了少數(shù)和過(guò)敏性鼻炎相關(guān)的基因及位點(diǎn)，然而，這些位點(diǎn)在人群中的可重復(fù)性較差。全基因組關(guān)聯(lián)分析是隨著基因芯片技術(shù)的發(fā)展而逐漸應(yīng)用的，對(duì)于復(fù)雜疾病易感基因的研究可以彌補(bǔ)候選基因局限于特定區(qū)域的不足，可以將易感基因定位于較小范圍內(nèi)，彌補(bǔ)連鎖分析的局限性，可以無(wú)偏倚的在全基因組范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)可能和疾病相關(guān)的易感基因，具有高效、全面的特點(diǎn)。目前，過(guò)敏性鼻炎的全基因組關(guān)聯(lián)分析較少，發(fā)現(xiàn)的比較確定和疾病相關(guān)的基因僅有6個(gè)：MRPL4、BCAP、C11orf30、LRRC32、FERD3L和ORMDL3[5-7]。

“同一氣道，同一疾病”，過(guò)敏性鼻炎和哮喘在表型和發(fā)病機(jī)制方面均具有相關(guān)性。據(jù)報(bào)道[3]，很大一部分過(guò)敏性鼻炎病人會(huì)有哮喘的臨床表現(xiàn)，并且，過(guò)敏性鼻炎可以使得哮喘發(fā)病的概率增加[8-9]。過(guò)敏性鼻炎和哮喘在遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制上具有部分交叉重疊，部分基因和過(guò)敏性鼻炎和哮喘均相關(guān)。17q21區(qū)域是和哮喘密切相關(guān)的區(qū)域，為了驗(yàn)證其和過(guò)敏性鼻炎的相關(guān)性，Tomita等[7]在兩個(gè)獨(dú)立的日本過(guò)敏性鼻炎人群進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)該區(qū)域ORMDL3基因和過(guò)敏性鼻炎相關(guān)。

然而，無(wú)論候選基因關(guān)聯(lián)研究和基于芯片的全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)多數(shù)不是和疾病直接相關(guān)的位點(diǎn)，而是和功能變異處于連鎖不平衡區(qū)域的標(biāo)記，并且目前發(fā)現(xiàn)的過(guò)敏性鼻炎的易感的變異僅能解釋部分過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病機(jī)制。處于基因編碼區(qū)的變異可以改變基因編碼，從而影響其功能，其可能是和疾病直接相關(guān)的變異。

白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞因子，直接參與多種炎性反應(yīng)。遺傳學(xué)研究[10]顯示，其受體基因IL-6R和多種慢性炎性反應(yīng)性疾病相關(guān)。全基因組關(guān)聯(lián)研究及后續(xù)的候選基因分析顯示其非同義變異rs2228145變異可增加哮喘的易感性[11]，而對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)[12]、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[13]以及腹主動(dòng)脈瘤[14]具有保護(hù)性作用。本課題組在前期對(duì)于過(guò)敏性鼻炎小家系的全基因組測(cè)序分析中發(fā)現(xiàn)IL-6R基因的rs2228145變異可能和疾病相關(guān)(數(shù)據(jù)尚未發(fā)表)。本研究擬在過(guò)敏性鼻炎病人中分析哮喘易感基因IL-6R的rs2228145位點(diǎn)疾病的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1樣本收集

本研究獲首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合世界衛(wèi)生組織的《赫爾辛基宣言》。所有采集病例及標(biāo)本的病人及正常對(duì)照均簽署了知情同意書(shū)，對(duì)于未成年人由其監(jiān)護(hù)人代簽。

過(guò)敏性鼻炎病人均由有經(jīng)驗(yàn)的耳鼻咽喉科醫(yī)師診斷。 入選標(biāo)準(zhǔn)，選取中國(guó)北京地區(qū)長(zhǎng)期居住的AR確診病例，所有受試者均出現(xiàn)鼻塞、清水樣涕、鼻癢和噴嚏等癥狀2項(xiàng)或2項(xiàng)以上；查體可見(jiàn)鼻黏膜蒼白、水腫和清水樣分泌物；常見(jiàn)吸入性過(guò)敏原的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)(采用默克公司生產(chǎn)的診斷試劑)和血清特異性IgE(specific IgE，sIgE)(采用Phdia公司的診斷試劑)檢測(cè)均顯示至少有一種過(guò)敏原陽(yáng)性(SPT≥++；sIgE≥2級(jí))。吸入性致敏原包括動(dòng)物毛(倉(cāng)鼠上皮、狗上皮、兔上皮、貓上皮、豚鼠上皮)、樹(shù)1(榛屬、楊屬、榆科、柳屬、榿木)、樹(shù)2(樺木、水青岡、櫟屬、懸鈴木屬)、禾本科(天鵝草、鴨茅、黑麥草、梯牧草、龍須草、牛尾草)、禾本科/谷類(禾木科、大麥、燕麥、黑麥、小麥)、艾蒿、蒲公英、大豚草、藜、葎草、刺槐、德國(guó)小蠊、松、長(zhǎng)葉車前草、新月彎孢屬、白色念珠菌、特異青霉、交鏈孢霉屬、煙曲霉菌、粉塵螨和屋塵螨。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除鼻腔良、惡性腫瘤。

收集416例地域匹配的中國(guó)漢族正常對(duì)照，無(wú)過(guò)敏性疾病病史或無(wú)鼻及鼻腔疾病者作為正常對(duì)照，包括210名女性，206名男性。對(duì)照的年齡分布為3歲至80歲，平均年齡(35.8±15.0)歲。

1.2單核苷酸多態(tài)(singlenucleotidepolymorphism,SNP)選擇

選擇在哮喘的全基因組關(guān)聯(lián)分析中顯示和疾病相關(guān)的IL-6R基因的非同義變異rs2228145位點(diǎn)作為本研究的候選位點(diǎn)，分析其和中國(guó)過(guò)敏性鼻炎病人的相關(guān)性。

1.3基因分型

本研究收集的所有病例及對(duì)照均采集外周血，從外周血白細(xì)胞提取基因組DNA。基因組DNA提取試劑盒提取DNA(天根生化科技公司，北京)。提取的基因組儲(chǔ)存在4 ℃冰箱備用。應(yīng)用時(shí)間飛行質(zhì)譜的方法對(duì)選取的rs2228145位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，引物及探針應(yīng)用MassARRAY Assay Design 4.0軟件設(shè)計(jì)。應(yīng)用384孔板進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)，采用MassARRAY Typer4.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。每個(gè)384孔板應(yīng)用5個(gè)空白及5個(gè)重復(fù)樣本進(jìn)行質(zhì)控。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Genetic Power Caculator軟件計(jì)算本研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力[15]。應(yīng)用4.1版Haploview 軟件(Broad研究所)進(jìn)行位點(diǎn)篩選，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)的方法分析位點(diǎn)基因分型結(jié)果在正常人群中是否符合Hardy-Weinberg平衡，對(duì)于P值小于0.05的位點(diǎn)將不進(jìn)行進(jìn)一步的關(guān)聯(lián)分析。

應(yīng)用11.0版STATA統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件(Stata公司)進(jìn)行病例組和對(duì)照組間的關(guān)聯(lián)分析。過(guò)敏性鼻炎病人組和正常對(duì)照組等位基因及基因型頻率差異分析采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用10 000 置換的方法對(duì)P值進(jìn)行校正。應(yīng)用Akaike’s 信息標(biāo)準(zhǔn)(Akaike’s information criteria, AIC)選擇最佳基因型模型。應(yīng)用非條件的回歸分析計(jì)算OR值和95%的可信區(qū)間。

2 結(jié)果

過(guò)敏性鼻炎組及正常對(duì)照組樣本的基本信息詳見(jiàn)表1，在本研究納入的過(guò)敏性鼻炎病人組中，22例病人具有慢性鼻竇炎病史，281例未合并慢性鼻竇炎；21例合并哮喘病史，282例未合并哮喘，其他99例病例未獲得詳細(xì)的病史。在進(jìn)行DNA提取基因分型中，19例過(guò)敏性鼻炎病人和19例正常對(duì)照實(shí)驗(yàn)失敗，因此，最終對(duì)383例病人及397例正常對(duì)照進(jìn)行了數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。詳見(jiàn)表2。

等位基因分析結(jié)果如表3。該分析顯示IL-6R基因的rs2228145位點(diǎn)的等位基因頻率在病例組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0039)，P值經(jīng)10 000次permutation校正后仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pcorrected=0.001 6)，提示該位點(diǎn)可能和疾病相關(guān)。

表1 收集AR及正常對(duì)照個(gè)體的基本信息Tab.1 Demographic characteristics of AR andcontrol subjects [，n(%)]

AR：allergic rhinitis;CRS：chronic rhinosinusitis;*Details about complications with CRS or asthma were not recorded for 99 cases.

基因型分析結(jié)果詳見(jiàn)表4。基因型分析采用AIC準(zhǔn)則選擇最佳的基因型模型，分別對(duì)rs2228145位點(diǎn)基因型按照共顯性模型、顯性模型和隱性模型進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示該位點(diǎn)在共顯性模型(A/CvsA/A)病例組和對(duì)照組基因型頻率存在差異，PA/C vs A/A=0.000，ORA/C vs A/A=0.546,95%CI：0.389～0.766；同時(shí)，顯性模型(A/C+C/CvsA/A)分析病例組和對(duì)照組基因型頻率存在差異，PA/C+C/C vs A/A=0.001，ORA/C+C/C vs A/A=0.575,95%CI：0.418～0.790；共顯性模型(PC/C vs A/A=0.072，ORC/C vs A/A=0.662,95%CI：0.423～1.038)盡管沒(méi)有達(dá)到明顯差異，仍提示基因型頻率在該模型具有不同的趨勢(shì)。隱性模型(C/CvsA/A +A/C)分析時(shí)未顯示出明顯差異，PC/C vs A/A+A/C=0.718，ORC/C vs A/A+A/C=0.928,95%CI：0.618～1.394。結(jié)果提示IL-6R基因的rs2228145(Asp358Ala)位點(diǎn)變異和過(guò)敏性鼻炎相關(guān)，變異等位基因C編碼氨基酸358Ala對(duì)于過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病具有重要的保護(hù)性作用(OR<1)。

表2 基因分型及Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)結(jié)果Tab.2 SNPs genotyped and their Hardy-Weinberg (HWE) thresholds

SNP:single-nucleotide polymorphism;IL-6R: interleukin-6 receptor;AR:allergic rhinitis.

表3 rs2228145位點(diǎn)在AR病例組和對(duì)照組等位基因頻率差異分析結(jié)果Tab.3 Allele frequencies of rs2228145 investigated among AR and control subjects

表4 rs2228145位點(diǎn)在AR病例組和對(duì)照組基因型頻率差異分析結(jié)果Tab.4 Genotype of rs2228145 investigated among AR and control subjects

SNP:single-nucleotide polymorphism;AR:allergic rhinitis.

3 討論

過(guò)敏性鼻炎和哮喘在臨床表現(xiàn)及遺傳基礎(chǔ)上存在部分交叉重疊，過(guò)敏性鼻炎可增加哮喘的發(fā)病概率[3,8-9]。因此，本研究選取了在哮喘的全基因組關(guān)聯(lián)研究[11]中發(fā)現(xiàn)的，并在多個(gè)研究中[16-17]得到了驗(yàn)證的和哮喘相關(guān)的基因IL-6R的非同義變異rs2228145(Asp358Ala)位點(diǎn)進(jìn)行分析，探討其和中國(guó)過(guò)敏性鼻炎的相關(guān)性。本研究中筆者發(fā)現(xiàn)IL-6R基因的變異位點(diǎn)rs2228145(Asp358Ala)和過(guò)敏性鼻炎相關(guān)，有意思的是，與哮喘相關(guān)研究不同，筆者發(fā)現(xiàn)較低頻率等位基因C在過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病中可能發(fā)揮重要的保護(hù)性作用，而不是增加過(guò)敏性鼻炎的患病風(fēng)險(xiǎn)。

IL-6R基因編碼蛋白的配體：IL-6是一種復(fù)雜的細(xì)胞因子，目前被認(rèn)為是人類最為多效的細(xì)胞因子，可以激活系列細(xì)胞，在調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。IL-6R基因變異和多種疾病的發(fā)病相關(guān)：IL-6R和哮喘相關(guān)性是在一項(xiàng)對(duì)歐裔人群的大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)分析[11]中發(fā)現(xiàn)的，在其研究中發(fā)現(xiàn)位于內(nèi)含子區(qū)域的rs4129267變異和哮喘發(fā)病相關(guān)，可增加哮喘的易感性(OR=1.09,Pcombined=2.4×10-8)。變異rs4129267和非同義變異rs2228145位點(diǎn)位于同一個(gè)連鎖不平衡的區(qū)域，因此，Hawkins等[16]在候選研究中選擇具有氨基酸編碼改變的rs2228145位點(diǎn)在歐裔人群進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)rs2228145位點(diǎn)變異等位基因和哮喘肺功能表型相關(guān)，這一結(jié)果在對(duì)于中國(guó)哮喘病人的研究[17]中得到結(jié)果相似。對(duì)于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究[13]顯示IL-6R基因的非同義變異rs8192284和疾病相關(guān)(OR=0.9,P=1.3×10-8)，該位點(diǎn)與和哮喘相關(guān)的rs4129267處于連鎖不平衡區(qū)域(r2=0.97,D′=1)，該變異的較低頻率等位基因?qū)τ陲L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有保護(hù)性作用。對(duì)于腹主動(dòng)脈瘤的研究[16]顯示IL-6R基因的rs752922位點(diǎn)(可作為rs2228145的tag SNP，r2=0.97)和疾病相關(guān)，可降低疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.84，P=2.7×10-11)。此外，還發(fā)現(xiàn)IL-6R基因的rs2228145和冠心病有關(guān)，C等位基因358Ala具有降低該病風(fēng)險(xiǎn)的作用[12]。

IL-6是一種多效的細(xì)胞因子，IL-6可控制T細(xì)胞的激活，分化反應(yīng)，促進(jìn)炎性反應(yīng)環(huán)境的形成，因此其可參與多種自身免疫性和炎性疾病的發(fā)生[10]。IL-6與膜結(jié)合的IL-6受體相結(jié)合可以誘導(dǎo)其與gp130的二聚體的形成，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子STAT3和STAT1的磷酸化[18]。循環(huán)性IL-6受體由變異的膜結(jié)合IL-6受體剪接形成，或者由異構(gòu)體RNA編碼形成[18]。循環(huán)性受體與IL-6結(jié)合可直接刺激gp130的表達(dá)增高[19]。rs2228145位點(diǎn)位于膜性IL-6R的剪接位置，基因變異后編碼形成循環(huán)性IL-6受體，因此，當(dāng)?shù)任换虬l(fā)生Asp358Ala變異時(shí)，膜結(jié)合IL-6R表達(dá)降低，sIL-6R增多，并與IL-6R結(jié)合，降低STAT3 和 STAT1轉(zhuǎn)錄因子的活化，從而抑制IL-6誘導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致系列疾病的發(fā)生。

IL-6R的rs2228145位點(diǎn)變異在保持膜性IL-6R和sIL-6R的平衡方面發(fā)揮重要作用。相同的變異和不同的炎性疾病相關(guān)，其作用機(jī)制尚很難闡明，可能和其他的變異或者基因的相互作用有關(guān)。Revez等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在IL-6R基因及附近區(qū)域，除了rs2228145，rs12083537位點(diǎn)對(duì)于sIL-6R水平具有影響作用。其團(tuán)隊(duì)[21]還發(fā)現(xiàn)STOML2基因的表達(dá)可和IL-6R基因表達(dá)相關(guān)，兩基因可能在哮喘發(fā)病中具有相互調(diào)節(jié)的作用。IL-6R基因的rs2228145位點(diǎn)變異和過(guò)敏性鼻炎的發(fā)生相關(guān)，可降低過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制尚難闡明，可能也存在其他基因及變異的相互作用，有待于進(jìn)一步深入研究。

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Non-synonymousvariantrs2228145ininterleukin-6receptor(IL-6R)geneisassociatedwithallergicrhinitisinChinesesubjects

Zhao Yali1,2,3, Zhang Yuan1,2,3, Wang Chengshuo3, Zhang Luo1,2,3*

(1.DepartmentofAllergy,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China; 2.BeijingKeyLaboratoryofNasalDiseases，BeijingInstituteofOtorhinolaryngology,Beijing100005,China; 3.DepartmentofOtorhinolaryngologyHeadandNeckSurgery,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China)

ObjectiveAllergic rhinitis (AR) is a complex chronic inflammatory disease of the nasal mucosa, caused by an interaction between genetic and environmental factors. As evidence suggests that a proportion of individuals with AR also present symptoms of asthma and some genetic variants may have increased susceptibility to both AR and asthma. The objective of this study was to identify whether asthma susceptibility variant rs2228145 in interleukin-6 receptor (IL-6R) is associated with AR in the Chinese population.MethodsA cohort of 402 individuals with physician diagnosed AR and 416 healthy controls were recruited from the Han Chinese population in Beijing. DNA was extracted from the peripheral blood. rs2228145 was genotyped using the sequenom mass array technology platform.ResultsAnalysis of frequency differences of allele between the AR patients and control subjects showed that rs2228145 inIL-6Rwas significantly associated with AR (P=0.0039，Pcorrected=0.001 6). Genotype analysis further confirmed the difference in distribution of this variant between AR patients and controls in both the co-dominant (PA/C vs A/A=0.000，ORA/C vs A/A=0.546,95%CI：0.389-0.766)and dominant (PA/C+C/C vs A/A=0.001，ORA/C+C/C vs A/A=0.575,95%CI：0.418-0.790) models.ConclusionThese results suggest that the rs2228145 inIL-6Rgene is associated with decreased risk for AR.

allergic rhinitis; asthma; interleukin-6 receptor; association studies

國(guó)家自然科學(xué)基金(81400470,81570895),北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才科研骨干項(xiàng)目(2014-3-015)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China (81400470,81570895), Beijing Health Bureau Program for High Level Talents (2014-3-015).

*Corresponding author， E-mail：dr.luozhang@139.com

時(shí)間：2017-10-14 16∶06

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171014.1606.018.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.05.013]

R765

2017-07-07)

編輯 孫超淵