“一鍋法”合成奧拉西坦關鍵中間體2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺

童永正，顧 凱，高建榮

（浙江工業大學化學工程學院，浙江 杭州 310014）

“一鍋法”合成奧拉西坦關鍵中間體2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺

童永正，顧 凱，高建榮*

（浙江工業大學化學工程學院，浙江 杭州 310014）

以4-氯乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）和甘氨酰胺鹽酸鹽（Ⅱ）為原料，經“一鍋法”反應得到奧拉西坦關鍵中間體2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺。經過堿、溶劑、溫度、反應物配比的篩選，確定較佳的合成工藝條件為 n(Ⅰ)∶n(Ⅱ)∶n(K2CO3)=1∶1.2∶2.4，乙醇作為溶劑，回流溫度下滴加化合物Ⅰ，滴完后回流反應5 h，收率為78%。

奧拉西坦；中間體；2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺;一鍋法

奧拉西坦[1]（Oxiracetam）的化學名為：2-（4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一種新的環狀GABOB衍生物，由意大利史克比切姆公司于1974年合成得到，并于1987年在意大利上市，是新一代腦代謝改善藥，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，并能透過血腦屏障對特異性中樞神經通路產生刺激作用，改善智力和記憶力。其合成方法[2-23]眾多，常用的合成方法存在合成路線長，操作復雜，原料不易得或提純困難等缺點。其中中國專利CN101121688A[23]報道了以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，經甲磺酸催化甲基化，再與甘氨酸縮合并進一步關環、酯化、氨解、脫甲基得到關鍵中間體2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺，最后經KBH4還原得到奧拉西坦，合成路線如下：

雖然該合成路線可以成功制得奧拉西坦產品，但由于合成步驟較長，總收率僅為28.2%。為了縮短該路線的反應步驟，提高收率，本文設計了以4-氯乙酰乙酸乙酯和甘氨酸鹽酸鹽為原料，以碳酸鉀為縛酸劑，經縮合和環合“一鍋法”反應得到中間體2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺，反應式如下：

本文對反應中所用的堿、溶劑、溫度以及反應物的配比進行了探索和優化。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

核磁共振儀 （AVANCEⅢ500 MHz，瑞士，Bruker公司）；Varian 300-MS型氣質聯用儀；旋轉蒸發儀（R-1001N，鄭州長城科工貿易有限公司）；4-氯乙酰乙酸乙酯：AR，上海達瑞精細化學品有限公司；甘氨酰胺鹽酸鹽：CP，北京偶合科技有限公司；無水乙醇：AR，天津市永大化學試劑有限公司；磷酸二氫鉀：AR，湖州湖試化學試劑有限公司；磷酸：AR，上海凌峰化學試劑有限公司；碳酸鉀：AR，江蘇彤晟化學試劑有限公司；三乙胺：AR，上海化學試劑采購供應五聯化工廠；碳酸鈉：AR，太倉美達試劑有限公司；碳酸氫鈉：AR，溫州市化學用料廠；碳酸氫鉀：AR，南京化學試劑有限公司；異丙醇：AR，天津市永大化學試劑有限公司；1,4-二氧六環：AR，上海化學試劑采購供應五聯化工廠。

1.2 合成

在三口燒瓶中，加入 1.61 g（0.015 mol）甘氨酰胺鹽酸鹽，4.03 g（0.029 mol）碳酸鉀，50 mL 無水乙醇，在回流溫度下,緩慢滴加2.0 g（0.012mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，約0.5 h滴加完，滴完后回流反應5 h，趁熱過濾，濾液濃縮后柱層析提純，得到2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺1.48 g，收率78%。1H NMR （500 MHz，DMSO-d6） δ 7.67 （s，1H），7.49 （s，1H），7.22 （s，1H），4.65 （s，2H），4.48（s，1H），3.67 （d，J=5.6 Hz，2H）；13C NMR（125 MHz，DMSO-d6）174.71，169.90，168.97，79.37，67.16，46.90；GC/MS： m/z=156。

2 結果與討論

2.1 堿對反應的影響

對一些常見的無機堿和有機堿進行了篩選，如表1所示。結果發現無機堿的效果要好于有機堿，其中以碳酸鉀的效果最好。因此選擇以碳酸鉀作為堿來進行后續條件篩選。

表1 堿對收率的影響Table 1 Effectof base on the yield

2.2 溶劑對反應的影響

表2表明醇類溶劑的收率較高，主要是因為甘氨酰胺鹽酸鹽與碳酸鉀在醇類溶劑中具有一定的溶解度，容易解離出甘氨酰胺。其中乙醇為溶劑要優于異丙醇，因此本文選擇乙醇作為溶劑。用水作溶劑由于水解副反應的增加，導致收率明顯下降。

2.3 縮合反應溫度對反應的影響

選擇碳酸鉀作為堿，乙醇作為溶劑，考察不同縮合反應溫度對反應的影響，結果如表3所示。溫度越高，收率越高，總反應時間越短。溫度越高時，第一步縮合反應得到的中間體越容易環合得到最終的中間體，減少了季胺化副反應的發生，故收率提高。回流反應時收率最高，反應時間最短。因此本文選擇回流時滴加4-氯乙酰乙酸乙酯。

表2 溶劑對收率的影響Table 2 Effect of solventson the yield

表3 縮合反應溫度對收率的影響Table 3 Effect of the temperature of condensation reaction on the yield

2.4 反應物配比對反應的影響

選擇碳酸鉀作為溶劑，反應物配比如表4所示，回流滴加4-氯乙酰乙酸乙酯，反應約5 h。甘氨酰胺鹽酸鹽過量，有利于提高收率，過量太多時對收率就基本無影響了。4-氯乙酰乙酸乙酯稍微過量一點有利于提高收率，但是過量太多，使收率降低，主要因為季胺化等副反應增加。綜合來看，甘氨酰胺鹽酸鹽對反應影響較大，考慮到成本等因素，選擇 n（化合物Ⅰ）∶n（化合物Ⅱ）=1∶1.2進行后續的條件篩選。

表4 反應物配比對收率的影響Table 4 Effect of the reactant ratio on the yield

2.5 堿配比對反應的影響

表5表明適當提高堿的配比，有利于提高收率，但是堿配比過高會使收率略微下降，且成本提高。 故本文認為選擇 n（化合物Ⅰ）∶n（堿）=1∶1.2較為合適。

表5 堿配比對收率的影響Table 5 Effect of the base ratio on the yield

3 結論

本文以4-氯乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）和甘氨酰胺鹽酸鹽（Ⅱ）為原料，經“一鍋法”反應得到奧拉西坦中間體2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺，并對反應的條件進行了優化。考慮到成本、環保等因素，最佳反應條件為：當化合物Ⅰ用量為2 g（0.012mol）時，碳酸鉀作為堿，n（化合物Ⅰ）∶n（化合物Ⅱ）∶n （碳酸鉀）=1∶1.2∶2.4， 乙醇作為反應溶劑，攪拌溶解后，回流下滴加化合物Ⅰ，繼續回流攪拌反應約5 h，反應收率最高，為78%。

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Abstract：（2，4-Dioxopyrrolidin-1-yl）acetamide，a key intermediate of Oxiracetam，was synthesized from ethyl 4-chloroacetoacetate（I）and glycinamide hydrochloride（II）via a one-pot reaction.The reaction conditionswere optimized from base，solvent，temperature and the reactant ratio.Itwas found that the optimal yield 78%was obtained when compound Iwas added dropwisely into the solution of compound II（1.2 equiv.） and K2CO3（1.2 equiv.） in EtOH at refluxing temperature and the reactantmixture was refluxed for 5 h。

Keywords：oxiracetam;intermediate;（2，4-dioxopyrrolidin-1-yl）acetamide;one-pot synthesis

One-pot Synthesis of Oxiracetam Key Intermediate（2，4-Dioxopyrrolidin-1-yl）acetam ide

TONG Yong-zheng，GU Kai，GAO Jian-rong＊
（College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

1006-4184（2017）9-0020-04

2017-03-15

高永正（1989-），男，浙江杭州人，碩士，主要從事醫藥中間體開發研究。

＊通訊作者：高建榮，E-mail：gjrarticle@163.com。