2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的合成工藝

胡罕平（浙江花園生物高科股份有限公司，浙江東陽322100）

2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的合成工藝

胡罕平（浙江花園生物高科股份有限公司，浙江東陽322100）

在本文中綜述了抗艾滋病藥物奈韋拉平中間體2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的研究和進展狀況，并對2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的合成工藝進行具體的分析，同時還對奈韋拉重要中間體CAPIC制備過程中副產物進行研究，提出抑制形成雜質副反應的方法，為工業規?；a奠定基礎。

2-氯-3-氨基-4甲基吡啶、研究進展；合成工藝

奈韋拉平是由德國公司研發的非核苷類逆轉錄酶抑制劑，并于1996年上市，現已經在許多國家上市。奈韋拉平可以在酶的催化位點附近結合，直接就可以與逆轉錄酶發生作用，對其中的活性進行抑制，從而抑制HIV的復制，同時也可以與核苷類似物進行臨床或者是免疫學中惡化的HIV感染者，也可以單獨運用于抑制母嬰艾滋病傳染。在我國該類藥物生產主要分布在浙江、上海和山東。

1 2-氯-3-氨基-4甲基吡啶概述

2-氯-3-氨基-4甲基吡啶是奈韋拉平抗艾滋病藥物的中間體，并且這項藥物與其他艾滋病藥物相比較，具有抗艾滋病毒作用強、半衰期長、耐受性高、副作用少、生物利用價值高和費用較低的優勢特點。在我國，奈韋拉平是現代最為有效和費用較低的抗艾滋病藥物。因此對其中的中間體2-氯-3-氨基-4甲基吡啶，也被稱之為CAPIC合成工藝研究具有顯著的經濟意義和社會意義。中間體2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的CAS號為133627-45-9，熔點在61～640C之間，具體結構式如下圖：

1.1 發展

最早關于2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成的報道是在1980年，Chapman等以2-氯-3-氨基-4甲基吡啶作為原材料，經過還原之后得到了2-氯-3-氨基-4甲基吡啶。之后就有很多對和合成工藝和路線的報道。但是這些合成方法的運用都由于生產效率較低、原材料較貴、設備使用要求較高等原因的影響，都不適用于大規模進行生產。

直到2002年,報道了以4，4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈為原材料，經過縮合之后，反應、環合、氧化、水解和加成以及重拍合成的方法，在這種合成方式運用下，整體收率較高，合成的條件也較為適中，適合開展規模化的生產，但是還需要對合成路線進行改進。

2 2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成工藝

2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成工藝主要以以下兩種合成路線：

2.1 合成線路一

2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成工藝第一種路線主要是以乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺作為原材料，經過閉環、氯化、氫化、水解之后，再經由Hoffman降解和氯化之后得到1，運用這種合成工藝，最后的總收率在19.6%～26%之間。運用這項合成方法整體的收率較低，并且整合合成過程步驟較多，呈現出不穩定情況。在這之后又結合了Schenider報道的2，由6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶經過脫氧之后，制得3-氨基-4-甲基吡啶，這種合成方式的運用不需要提前進行分離，可以直接通過雙氧水和鹽酸中經過氯化反應之后得到1，同時運用這種方式總收率也得到大幅度的上升，并且運用這種合成工業也更加的溫和。

2.2 合成線路二

2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成工藝第二種路線主要是還運用4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈作為原材料，經過Knoevenagel反應之后，再經由閉環、氯化、水解和Hoffman降解之后得到1，運用這項合成工藝總收率可以達到50%，同時運用這項原材料還可以有效節省成本費用，但是這項原材料不能夠進行長時間的存放，為工業化大規模生產增添難度。

這項研究主要是以工業化產品4-甲基吡啶作為原材料，經過濃硝酸在其中發揮作用得到N-硝基-4-甲基吡啶，并在焦亞硫酸的作用下將硝基進行遷移得到3-硝基-4-甲基吡啶，經過鈀炭實現催化還原，最后在濃鹽酸和雙氧水共同作用下進行氯化得到1，這項合成工藝的運用可以有效減短生產周期，還能夠對環境進行保護，避免污染現象發生，同時總收率可以達到52%，具體合成路線如下圖所示。

3 實驗部分

3.1 N-硝基-4-甲基吡啶

將（20ml，84mmol）三氟乙酐加入到反映瓶中，使之冷卻00c之后在緩緩滴入，發生作用后會產生黃色固體，滴入完畢之后進行攪拌，反應之間為2h。之后在加入98%的硝酸（3.8ml，70mmol），發生反應的溫度與實驗室內溫度相同，在這基礎上繼續攪拌反應10h之后，就得到3溶液，這時候不再進行操作，直接將得到的溶液運用于下步反應。

3.2 3-硝基-4-甲基吡啶

將上一步驟得到的溶液3直接滴加到（6.4g,35mmol）焦亞硫酸鈉和水(50ml)相混合之后的溶液中，穩定與室內溫度相同，持續攪拌24h，之后再加入25%氫氧化鈉溶液(45ml)，促使PH值在6～7，運用二氯甲烷進行萃取，在經過無水的硫酸鎂進行過濾和干燥，最后得到淺棕色液體4(3.8g,80%)。

3.3 3-氨基-4-甲基吡啶

在反應的釜中加入上一步驟得到的4(34g,0.3mol)，再將甲醇(200ml)和5%的鈀炭(1.7g,50%含水率）加入其中，高純氫氣對釜中的空氣進行交換，這一反應過程在700c，時間為5h，之后進行抽濾，將鈀炭進行回收，減壓濃縮將溶劑蒸除，得到淡黃色固體5(20.4g,75%)。

3.4 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶

在250ml反應瓶中加入上一步驟得到的5(21.5g,0.2mol)，加入濃鹽酸(70ml)，攪拌溶解，控溫400c，滴加雙氧水（30ml）,4h之后加入45%氫氧化鈉溶液(50ml)，調PH=7-8，析出產品，抽濾烘干，最終得到呈淡黃色到白色針狀的晶體1(24g,85%)。

4 CAPIC2#互變異構體的優化

在合成工藝中發生在環合反應過程中，收率與其他環節相比較較低，將3-氰基-4-甲基毗啶酮運用高效液相色譜法進行分析發現，CAPIC2#這項產物產物含量達到了90%以上，通核磁共振進一步的進行分析，發現其中存在互變異構體，需要對此進行優化，促使收率的提高。

4.1 實驗

首先是對CAPIC2#（3-氰基-4-甲基吡啶酮）進行制備，將濃硫酸和乙酸加入到帶有攪拌器和溫度計以及冷凝器的瓶中，并且將2-甲基-4、4-二甲氧基-1、1-二氰基-1-丁烯的產物混入到混酸中，溫度控制在300C以下，保溫反應控制在3小時之內，在反應結束之后，進行冷卻，再對其中的固體進行過濾，最后利用真空進行干燥，得到黃色固體3-氰基-4-甲基吡啶酮。其次是對CAPIC2#進行測定，主要運用儀器是高效液相色譜和核磁共振。還需要促使符合這兩種儀器運用的條件。

4.2 結果分析

首先是對CAPlC2#HPLC分析，根據CAPlC2#的物理性質，運用高效液相色譜對產品質量進行檢測，結果表明產品純度達到99%以上，但是對其熔點進行檢測，只達到1330C，同時其中的收率也比較低。其次是對1H-N M R解析，結果表明其中存在的副產物為烯醇式，熔點較低。

4.3 優化方法

通過對合成工藝的調整，運用濃硫酸和乙酸相互混合之后作為催化劑進行使用，將發生反應的溫度控制在600C，反應的時間為3小時，通過這種方式可以有效抑制副產物的產生，促使產品收率的提高。

5 結語

本文是基于對2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的合成工藝的研究，奈韋拉平主要運用于艾滋病中，并能夠起到很好的效果，對此進行研究具有重要的社會意義。在本文中進行研究主要是通過奈韋拉平概述展開，對這項藥物的作用和發展進行闡述。同時對兩種合成工藝進行具體的分析，并在結論中對不同合成工藝的缺陷進行闡述。最后對合成工藝環合反應中生成的互變異構體及優化進行闡述，通過實驗的方式得出結果，再對此運用優化方法，有效對其中的副反應進行抑制，為大規模產品生產奠定基礎。

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