20～24孕周PLGF水平在子癇前期預測中的臨床價值

張悅 楊青 李蕊 賈幸花 婁娟 張麗宏 王淑芳 杜馬

·論著·

20～24孕周PLGF水平在子癇前期預測中的臨床價值

張悅 楊青 李蕊 賈幸花 婁娟 張麗宏 王淑芳 杜馬

目的比較20～24孕周PLGF水平低中高危組妊娠女性PE的發生率，探討其在子癇前期發生中的預測價值。方法選取從2015年1月至2016年12月建卡并分娩的642例疑似子癇前期孕婦作為研究對象，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測外周血中PLGF的濃度，根據PLGF>100 pg/ml為低危，PLGF<100 pg/ml為中危，PLGF<12 pg/ml為高危將患者分為3組，比較3組間PE發生率的差異；通過受試者工作特征(ROC)曲線分析PLGF預測PE 發生的敏感度和特異度；通過Kaplan-Meier分析3組間PE發生時間的差異。結果低中高危3組PE發病率分別為5.7%、24.2%及83.9%，3組間發病率差異有統計學意義(P<0.01)；3組中發生PE患者發病時間分別為(8.1±2.1)周、(7.7±1.7)周及(4.8±1.8)周，3組PE發生時間差異有統計學意義(P<0.01)；血清PLGF水平PE發生的ROC曲線分析，曲線下面積(AUC)為0.873。結論孕20～24檢測外周血PLGF水平能有效評估PE發病風險。

子癇前期;胎盤生長因子;ROC曲線

子癇前期(pre-eclampsia)是起源于胎盤的產科常見而特有的并發癥之一，發病機制復雜，病因尚未完全闡明。有研究表明本病在發展中國家產婦中發病率可達10%，且呈現逐年上升的趨勢[1]。尋找臨床易于操作的篩查方法，對于預測該疾病的發生具有重要的意義。多項研究表明胎盤生長因子(placenta growth factor，PLGF)通過多條途徑影響妊娠，子癇前期發生發展中起到重要作用[2-4]。本研究對孕中期(20～24周)可疑子癇前期妊娠女性的外周血中PLGF的水平進行分析，探討PLGF對子癇前期的早期預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2016年12月在秦皇島市婦幼保健院建卡并分娩的642例疑似子癇前期孕婦。納入標準：于我院正規產檢初產婦，孕周在20～24周，疑似子癇前期患者，癥狀包括頭痛、視物模糊、上腹部或右上腹部疼痛、高血壓、獨立的蛋白尿、全身水腫、可疑胎兒生長受限。排除標準：死胎、畸形胎兒、心臟病、高血壓、糖尿病、貧血、自身免疫性疾病及肝、腎病史以及已確診子癇前期的患者。根據PLGF≥100 pg/ml為低危，PLGF<100 pg/ml為中危，PLGF<12 pg/ml為高危將患者分為3組，初次檢測后每14天對患者進行病情評估，判斷是否發生子癇前期，診斷標準參照診斷標準參照《婦產科學》[5]。

1.2 標本采集 所有入組產婦登記一般信息與孕期相關情況并記錄在冊，采集外周靜脈血15 ml，離心取血清后行酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)檢測。

1.3 標本檢測 采用ELISA檢測樣本血清中PLGF 的水平，本研究所用試劑盒為R&D Systems 產品，檢測操作過程嚴格遵照試劑盒說明進行，所有標本行兩孔同批測定后取均值為最終濃度。

2 結果

2.1 本研究共納入研究對象642例，PLGF分組低危組367例、中危組244例、高危組31例；PE發病總例數106例，總發病率16.5%；3組發病率分別為5.7%、24.2%及83.9%，3組間發病率差異有統計學意義(P<0.001)；PLGF測定時孕周3組間差異無統計學意義(P=0.249)；3組年齡分別為(25.9±2.7)歲、(26.3±3.0)歲及(28.2±4.3)歲，3組年齡差異有統計學意義(P<0.001)；3組中發生PE患者發病時間分別為(8.1±2.1)周、(7.7±1.7)周及(4.8±1.8)周，3組PE發生時間差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 PLGF低危、中危及高危組間PLGF測定時間、年齡、PLGF水平、PE發病時間的分析

注：*PE發生時間分析僅納入3組發病患者

2.2 發病患者與未發病患者PLGF平均值分別為(66.38±79.81)pg/ml與(306.48±237.82)，差異有統計學意義(P<0.01)；發病患者與未發病患者年齡平均值分別為(27.6±4.0)歲與(25.9±2.6)歲，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

項目發病(n=106)未發病(n=536)P值年齡(歲)27．6±4．025．9±2．6<0．01PLGF(pg/ml)66．38±79．8306．48±237．8<0．01

2.3 血清PLGF水平子癇前期發生的ROC曲線分析，曲線下面積(AUC)為0.873。見圖1。

圖1 血清PLGF水平對子癇前期的ROC曲線

2.4 Kaplan-Meier分析3組中發生PE患者發病時間分別為測定PLGF后(8.1±2.1)周、(7.7±1.7)周及(4.8±1.8)周，3組PE發生時間差異有統計學意義(P<0.01)。見圖2。

圖2 PLGF低中高危3組PE發生時間的Kaplan-Meier分析

3 討論

PLGF是一種主要由胎盤分泌的二聚體糖蛋白，甲狀腺等組織中也可有PLGFmRNA表達，但含量極少[6]，其分子量為46 000～50 000，與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)高度同源，屬于VEGF家族成員，可誘導內皮細胞的增值、遷移,是一種有效的血管生成因子。

既往有研究隨訪健康妊娠女性血清中PLGF水平,發現其分泌量呈峰形變化，7～15孕周時含量較低甚至測不出(約40～50 pg/ml)；28～30孕周時達到高峰(約180 pg/ml)；39～41孕周時下降為55～65 pg/ml[7]。部分學者認為妊娠早期胚胎生長發育時處在相對缺氧狀態,因而此時PLGF水平較低；孕10～12周時,胎盤單位內建立血流使氧分壓上升,PLGF水平隨之上升；妊娠中、晚期時胎盤血管生成主要由分枝結構向非分枝結構轉變,而PLGF作為主要調節非分枝血管生成的生長因子,此時分泌量較孕早期有明顯上升。本研究選取測定時間為20～24周，PLGF已在較高水平而孕期仍較早，對后期PE發展有較高的預測價值。為了排除不同孕周間血清PLGF水平的差異，本研究對比了低中高危組間PLGF測定時的孕周，結果顯示無顯著差異。

Roberts等[8]認為,內皮功能異常和滋養葉細胞對母體蛻膜的淺浸潤是妊娠期高血壓疾病的發生的兩個關鍵性因素,此二者均提示妊高癥時胎盤處于相對缺氧狀態，進而使得滋養細胞PLGF的表達下調。另有學者認為妊高癥患者胎盤組織內滋養層細胞凋亡增加可能是由于胎盤滋養層細胞的淺浸潤,母體螺旋動脈不能產生相應變化(即向高流量低阻力型轉化),胎盤部位的缺氧使得PLGF表達降低,PLGF對滋養層細胞凋亡的保護作用降低,同時缺氧本身也可增加滋養層細胞凋亡[9]?？傊甈LGF水平、胎盤缺氧及妊高癥之間有著密不可分的聯系。

國內外多研究表明PLGF 水平明顯低下的妊娠婦女發生妊娠期高血壓疾病機會較大，PE患者PLGF水平相比正常妊娠女性下降[10-13]。Su等[14]進行回顧性分析發現發生妊高癥妊娠女性在14～19孕周就有PLGF水平的降低,此現象早于臨床表現的出現，并進一步提出PLGF可作為妊娠期高血壓疾病的預測指標。本組研究結果顯示孕期發生子癇前期的妊娠女性血清PLGF水平顯著高于孕期未發生子癇前期的妊娠期女性，與以上結果相符合。進一步的研究顯示20～24孕周血清PLGF水平對子癇前期發生的ROC曲線分析曲線下面積(AUC)為0.873。一般認為在AUC>0.5的情況下，AUC越接近于1，說明診斷效果越好，本組AUC為0.873，診斷效果較好。此外，本研究探討了低中高危組PE發生時間差異，結果顯示隨著危險等級的升高，發病時間顯著縮短。

當下對于PE尚缺乏有效的預防和治療方法，因而尋找創傷性較小、臨床易于操作的篩查方法在孕早中期預測其發生對于妊娠女性的健康有著極為積極的意義。預測結果對于孕婦和娩出胎兒的醫療處置有至關重要的影響。在各產科中心，由于PE的多重臨床并發癥導致的誤診仍然是一個嚴重問題。在妊娠女性無癥狀階段采用一個或聯合多個生物化學指標來確定一個可信的早期疾病評價，尤其是對于特定高危人群(如既往妊娠時患有PE等妊娠期高血壓疾病或是已出現部分可疑癥狀)，能夠密切監督、及時干預，為進一步尋找治療藥物和其他預測標志物奠定基礎。

本組研究結果顯示隨著20～24孕周血清PLGF水平降低，PE發病率顯著上升且PE發病時間顯著下降?，F有研究已經證實：20～24孕周PLGF水平可以作為生物化學標志物在臨床癥狀明顯之前來評估PE發病風險[14]。本文中僅選取了特定孕周PLGF水平作為研究切入點，我們將在未來研究中關注PLGF變化速率與PE發生發展的關系及聯合多個指標更為精確評估妊娠女性PE發病風險。

1 Sibai B,Dekker G,Kupferminc M.Pre-eclampsia.Lancet,2005,365:785-799.

2 Widmer M,Villar J,Benigni A,et al.Mapping the theories of preeclampsia and the role of angiogenic factors:a systematic review.Obstetrics & Gynecology,2007,109:168-180.

3 Shibuya M.Structure and dual function of vascular endothelial growth factor receptor-1 (Flt-1).International Journal of Biochemistry & Cell Biology,2001,33:409-420.

4 沈紅玲,陳漢平.胎盤生長因子及其受體的分子特性的研究進展.中國婦幼健康研究,2004,15:298-300.

5 樂杰主編.婦產科學.第 7 版.北京:人民衛生出版社,2008.272.

6 Ziche M,Maglione D,Ribatti D,et al.Placenta growth factor-1 is chemotactic,mitogenic,and angiogenic.Laboratory Investigation,1997,76:517-531.

7 Torry DS,Wang HS,Wang TH,et al.Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor.American Journal of Obstetrics & Gynecology,1999,179:1539-1544.

8 Roberts JM.Endothelial dysfunction in preeclampsia.Seminars in reproductive endocrinology.Semin Reprod Endocrinol,1998,26:221-224.

9 Desai J,Holtshore V,Torry RJ,et al.Signal transduction and biological function of placenta growth factor in primary human trophoblast.Biology of Reproduction,1999,60:887-892.

10 Sunderji S,Gaziano E,Wothe D,et al.Automated assays for sVEGF R1 and PlGF as an aid in the diagnosis of preterm preeclampsia:a prospective clinical study.American Journal of Obstetrics & Gynecology,2010,202:1-7.

11 Rana S.Mid-pregnancy levels of angiogenic markers as indicators of pathways to preterm delivery.J Matern Fetal Neonatal Med，2012,25:1135-1141.

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14 Su YN,Lee CN,Cheng WF,et al.Decreased maternal serum placenta growth factor in early second trimester and preeclampsia.Obstetrics & Gynecology,2001,97:898-904.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.20.030

楊青，066000 河北省秦皇島市婦幼保健院；

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