兩種同步放化療方案對放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者近期療效、生存時間及不良反應(yīng)的影響

丁仁平 魏潔 王軍 姚春飛 徐元肅

·論著·

兩種同步放化療方案對放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者近期療效、生存時間及不良反應(yīng)的影響

丁仁平 魏潔 王軍 姚春飛 徐元肅

目的探討順鉑與奈達(dá)鉑分別聯(lián)合多西他賽+IMRT對放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者近期療效、生存時間及不良反應(yīng)的影響。方法放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者共130例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組65例，在IMRT+多西他賽基礎(chǔ)上分別給予順鉑和奈達(dá)鉑輔助治療；比較2組患者近期療效，隨訪生存率、隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、EORTC QLQ-C30癥狀領(lǐng)域評分及不良反應(yīng)發(fā)生率等。結(jié)果觀察組患者近期療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者隨生存率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者EORTC QLQ-C30癥狀領(lǐng)域評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時觀察組患者不良反應(yīng)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論相較于順鉑，奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽同步IMRT治療放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌可有效控制腫瘤進(jìn)展，提高生存率，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，改善日常生活質(zhì)量，且有助于避免不良反應(yīng)發(fā)生。

順鉑；奈達(dá)鉑；同步放化療；復(fù)發(fā)；食管癌

目前放療是食管鱗癌主要治療方法之一，但流行病學(xué)報道顯示，患者放療后局部復(fù)發(fā)率可達(dá)70%～85%，復(fù)發(fā)后5年生存率可下降20%～30%[1]。食管癌放療復(fù)發(fā)后挽救治療已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一；食管癌放療后誘發(fā)局部纖維化使得再次手術(shù)治療難度較大，同時亦可明顯影響化療方案敏感性，完全緩解率較低[2,3]；近年來在調(diào)強(qiáng)放療基礎(chǔ)上給予聯(lián)合化療藥物同步應(yīng)用逐漸成為放療后復(fù)發(fā)食管癌患者臨床治療首選[4]，但在具體化療方案選擇方面尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本次研究以我院收治放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者共130例作為研究對象，在IMRT+多西他賽基礎(chǔ)上分別給予順鉑和奈達(dá)鉑輔助治療，探討兩種同步放化療方案對放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者近期療效、生存時間及不良反應(yīng)的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象選取我院2011年6月至2013年6月收治放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者共130例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組65例。對照組中，男45例，女20例；平均年齡(63.96±5.30)歲；平均BMI值(20.75±2.42)kg/m2；放療至復(fù)發(fā)平均時間為(11.72±2.40)個月；平均腫瘤直徑(4.15±1.33)cm；上次放療平均劑量(53.69±4.22)Gy；根據(jù)腫瘤位置劃分，食管上1/3段19例，食管中1/3段35例，食管下1/3段11例，根據(jù)臨床分期劃分，Ⅲ期41例，Ⅳ期24例。觀察組中，男47例，女18例；平均年齡(63.80±5.26)歲；平均BMI值(20.82±2.46)kg/m2；放療至復(fù)發(fā)平均時間(11.79±2.44)個月；平均腫瘤直徑(4.08±1.31)cm；上次放療平均劑量(53.58±4.17)Gy；根據(jù)腫瘤位置劃分，食管上1/3段17例，食管中1/3段38例，食管下1/3段10例，根據(jù)臨床分期劃分，Ⅲ期43例， Ⅳ期22例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)內(nèi)鏡病理活檢確診食管鱗癌；②符合TNM分期Ⅲ～Ⅳ期[5]；③首次放療后復(fù)發(fā)；④Karnofsky評分>60分；⑤預(yù)計(jì)生存時間≥3個月；⑥年齡18～75歲；⑦研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；⑧患者及家屬簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②放化療禁忌；③合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；④食管穿孔或上消化道活動性出血；⑤肝腎功能不全；⑥血液系統(tǒng)疾病；⑦精神系統(tǒng)疾病；⑧研究藥物過敏；⑨免疫系統(tǒng)疾病；⑩臨床資料不全。

1.3 治療方法 2組患者均采用IMRT治療，治療儀器采用德國西門子Primus V7醫(yī)用直線加速器行6 MV照射，劑量分配為：95%PTV為46～64 Gy/2 Gy/23～32 f，雙肺V20和心臟V30分別<20%、30%，而脊髓 PRV Dmax<10 Gy；CT模擬增強(qiáng)掃描確定病灶位置，掃描層厚設(shè)定為5 mm，掃描范圍為下頜至肝下緣；勾畫腫瘤體積，GTV外放1 cm作為CTV，CTV外放0.5 cm作為PTV；對照組患者給予順鉑(南京制藥廠有限公司，規(guī)格20 ml∶20 mg)+多西他賽同步化療，其中順鉑75 mg/m2靜脈滴注，第1～3天；多西他賽(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，規(guī)格1 ml∶40 mg)60 mg/m2靜脈滴注，第1天；觀察組患者給予奈達(dá)鉑+多西他賽同步化療，其中奈達(dá)鉑(齊魯制藥有限公司，規(guī)格20 ml∶20 mg)40 mg/m2靜脈滴注，第1天，多西他賽用法用量同對照組；每3周為1個周期，共行2個周期。

1.4 觀察指標(biāo) (1)隨訪3年，記錄患者治療后1年、2年及3年生存例數(shù)，計(jì)算百分比；(2)隨訪3年，記錄患者再次復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移例數(shù)，計(jì)算百分比；其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移包括腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(3)生活質(zhì)量評價采用EORTC QLQ-C30癥狀領(lǐng)域評分[5]，包括疲勞、疼痛及惡心嘔吐，分值越低提示生活質(zhì)量越佳；(4)不良反應(yīng)判定參照WHO抗癌藥物常見不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE4.03版)[5]，包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性食管炎及放射性肺炎。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO實(shí)體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1版)[5]進(jìn)行判定，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)；RR%=[(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較 觀察組患者近期療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 n=65，例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組患者隨訪生存率比較 觀察組患者隨生存率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者隨訪生存率比較 n=65,例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組患者隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較 觀察組患者隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者隨訪1年和2年生存率比較 n=65,例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 2組患者EORTC QLQ-C30癥狀領(lǐng)域評分比較 觀察組患者EORTC QLQ-C30癥狀領(lǐng)域評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者EORTC QLQ-C30癥狀領(lǐng)域評分比較 n=65,分

注：與對照組比較，*P<0.05

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組患者不良反應(yīng)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=65,例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

食管癌是我國最為常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其總發(fā)病率和病死率高居惡性腫瘤第4位[6]。

作為臨床主要治療手段之一，食管癌患者行放射治療后極易發(fā)生局部復(fù)發(fā)，以往對于復(fù)發(fā)食患者多采用挽救性手術(shù)治療，但因低蛋白血癥影響，手術(shù)相關(guān)病死率極高，且5年生存率不足25%[7]；而單純化療方案應(yīng)用則受限于病灶纖維化、中心區(qū)域乏氧等問題，患者對于藥物敏感性下降明顯，難以獲得滿意緩解效果[8]。近年來臨床報道證實(shí)，同步放化療方案用于局部復(fù)發(fā)食管癌患者較單純放療或化療在提高腫瘤緩解效果，延長生存時間方面優(yōu)勢明顯，并已成為該類患者臨床治療首選方案之一[9]。

調(diào)強(qiáng)放療是一種新型放射治療技術(shù)，可通過最大限度提高腫瘤局部輻射劑量和降低周圍正常組織器官受量，在提高腫瘤細(xì)胞抑殺效果的同時，減輕放射相關(guān)毒副作用；多項(xiàng)臨床報道顯示，挽救性放療劑量大于50 Gy食管癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后較小于50 Gy者更佳，但增加放射劑量可能導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)顯著增加，且二次放療后脊髓量耐受劑量進(jìn)一步降低[10]，故大部分學(xué)者推薦處方劑量應(yīng)在48～50 Gy。

解剖學(xué)證實(shí)食管外膜屬于疏松結(jié)締組織，且與周圍組織相連緊密，在患者病灶侵犯外膜時極易累及周圍器官；而在放療同時給予化療藥物輔助應(yīng)用一方面能夠有效促進(jìn)原發(fā)病灶縮小甚至消失，另一方面亦可提高微小侵犯或轉(zhuǎn)移灶清除效果[11]。多西他賽是一類半合成紫杉烷類化合物，可通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制微管蛋白解聚而發(fā)揮抗腫瘤作用；同時其還是公認(rèn)細(xì)胞周期特異性放射增敏劑，可隨藥物作用時間增加而提高放射增敏效應(yīng)[12]。而順鉑和奈達(dá)鉑分別屬于第一代、第二代鉑類抗腫瘤藥物，主要作用機(jī)制為干擾DNA復(fù)制進(jìn)程，抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖；其對于乏氧腫瘤細(xì)胞抑殺作用有效，可阻斷腫瘤細(xì)胞亞致死性和潛在致死性損傷修復(fù)進(jìn)程，兩者在局部復(fù)發(fā)食管癌患者病情控制方面效果均較為確切[13]；但已有研究顯示，奈達(dá)鉑與腫瘤細(xì)胞核苷反應(yīng)形成復(fù)合物速率更快，有助于在短時間內(nèi)達(dá)到良好腫瘤抑殺作用；同時奈達(dá)鉑靜脈注射過程中無需水化，藥物不良反應(yīng)較順鉑明顯減輕，更有助于改善生活質(zhì)量[14,15]。

本次研究結(jié)果中，觀察組患者近期療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者隨生存率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證實(shí)奈達(dá)鉑輔助用于放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者治療在控制腫瘤病灶，延長生存時間及降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險方面優(yōu)勢明顯；部分學(xué)者報道證實(shí)，奈達(dá)鉑在降低消化道腫瘤患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險方面優(yōu)于順鉑[16]；而觀察組患者EORTC QLQ-C30癥狀領(lǐng)域評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時觀察組患者不良反應(yīng)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，則說明與順鉑相比，放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌行奈達(dá)鉑輔助化療有助于降低毒副作用發(fā)生幾率，改善日常生活質(zhì)量，與以往研究[15]基本一致。

綜上所述，相較于順鉑，奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽同步IMRT治療放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌可有效控制腫瘤進(jìn)展，提高生存率，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，改善日常生活質(zhì)量，且有助于避免不良反應(yīng)發(fā)生。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.20.025

魏潔，239001 安徽省滁州市第一人民醫(yī)院放療科；

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R 735.1

A

1002-7386(2017)20-3130-03

2017-03-13)

239001 安徽省滁州市第一人民醫(yī)院放療科