保心安聯合曲美他嗪對射血分數保留性心力衰竭E/A值和NP-proBNP的療效觀察

詹文彥 田國芳 申麗鋒 張婷云 宋玉勤 魏福玲

·論著·

保心安聯合曲美他嗪對射血分數保留性心力衰竭E/A值和NP-proBNP的療效觀察

詹文彥 田國芳 申麗鋒 張婷云 宋玉勤 魏福玲

目的觀察保心安膠囊聯合曲美他嗪片治療射血分數保留性心衰(HFpET)的臨床療效。方法將2014年12月至2016年6月就診的100例射血分數保留性心力衰竭患者， 隨機分為治療組和對照組，每組50例。2組在原發病(高血壓病予以降壓、 冠心病予以擴冠等)治療基礎上，對照組予以美托洛爾緩釋片 47.5 mg,1次/d,卡托普利 12.5 mg,3次/d， 治療組在對照組基礎上加用保心安膠囊3粒，3次/d，曲美他嗪片20 mg,3次/d；2組均以30 d為1個療程。1個療程后評定2組療效。期間如出現急性發作，退出本研究。觀察治療前后心功能分級，超聲心動圖E/A值變化，NT-proBNP的變化。結果2組癥狀較治療前均有明顯改善(P<0.05)，但2組治療后比較差異無統計學意義(P>0.05)；超聲心動圖E/A值較前升高(P<0.05)，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)； NT-proBNP 水平較前明顯下降(P<0.05)，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論保心安膠囊聯合曲美他嗪片可明顯改善射血分數保留性心衰患者的癥狀，提高患者生活質量，延緩心功能的惡化，療效確切，值得臨床推廣。

保心安；膠囊；心力衰竭；射血分數保留

近年來，射血分數保留性心力衰竭(HFpET)越來越被人們所關注和重視，但因其病理生理機制尚不明確，迄今為止，均未能證實對射血分數降低的心力衰竭(HFrET)有效的藥物如ACEI、ARB、β受體阻滯劑等可改善HFpET患者的預后和降低病死率，故配合中醫中藥治療，改善患者癥狀優勢明顯。射血分數保留性心力衰竭的療效判定，除超聲心動圖E/A值外，B型氨基端利鈉肽原(NT-proBNP)和6 min步行試驗(6 minutes walk test，6MWT)也是常用和有效的手段和方法。NT-proBNP不僅反應左心室收縮功能障礙，也反應了左心室舒張功能障礙，主要通過腎臟清楚，在排除腎功能影響及年齡，體重等因素的影響外，可作為失代償心力衰竭患者預后的獨立預測因素[1]。6MWT是一種簡單、安全、廉價、無創、容易被心力衰竭患者接受的心臟功能測試，能很好的反映患者的活動耐力，且與能反應心功能的其他指標有良好的相關性[2]。 保心安膠囊是我院研制的中藥制劑，我們應用保心安膠囊聯合曲美他嗪片治療射血分數保留性心力衰竭(HFpET)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 100例均為2014年12月至2016年6月我院患者，住院68例，門診32例，隨機分為2組。治療組50例，男30例，女20例；年齡41～80，平均(58.5±8.7)歲；病程6個月～33年，平均(6.2±0.7)年。對照組50例，男28例，女22例；年齡40～79歲，平均(56.8±8.9)歲；病程7個月～32年，平均(6.5±0.6)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準[1]符合2014年中國心力衰竭診治指南診斷標準：(1)心力衰竭的癥狀(如氣急)和(或)體征(如水腫)。(2)左心室射血分數(LVEF)≥45%,超聲心動圖和(或)胸片上左心室和全心均未見明顯增大。(3)心臟結構性病變證據如左房增大，左心室肥厚，或伴超聲心動圖上舒張性心功能衰竭。年齡40～80歲。排除標準：血漿 NT-proBNP<125 pg/ml,合并嚴重肝、腎功能損害者；有嚴重感染者；有免疫系統疾病者；有嚴重肺、腦、腎、血管疾病及腫瘤、血液系統疾病者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:在原發病治療(高血壓病予以降壓、 冠心病予以擴冠等)基礎上，對照組予以美托洛爾緩釋片[(瑞典)阿斯利康制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20150044]47.5 mg,1次/d,卡托普利片[中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H31022986]12.5 mg,3次/d。

1.3.2 治療組：在原發病(高血壓病予以降壓、 冠心病予以擴冠等)治療基礎上，治療組在對照組基礎上加用保心安膠囊[藥物組成：西洋參、三七、琥珀粉；批準文字：冀藥制劑Z20060025]3粒，3次/d，曲美他嗪片[施維雅(天津)制藥有限公司，批準文號：國藥準字 H20055465]20 mg,3次/d。

1.3.3 療程:2組均以30 d為1療程。1個療程后評定療效。治療期間，如出現急性發作，退出本研究。

1.4 觀察指標 治療前后均觀察臨床癥狀，NYHA分級，并做超聲心動圖了解E/A值及血漿NT-proBNP含量,6MWT所記錄的步行距離，治療前后E/A值及NT-proBN、6MWT等變化情況，記錄每日尿量、心率、血壓、呼吸、體重等變化，以評價其療效。

1.5 療效判定標準 依據2007年歐洲心臟病學會制定的心功能評價標準，將結果分為顯效，有效，無效，加重4個等級：心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上者為顯效；心功能提高1級，但不及2級者為有效；心功能提高不足1級者為無效；心功能惡化者為惡化。

2 結果

2.1 2組治療前后臨床療效比較 治療1個月后治療組的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后臨床療效比較 n=50,例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組治療前后心功能指標比較 2組治療后血漿NT-proBNP含量均有明顯改善(P<0.05)，且治療組優于對照組(P<0.05)，6MWT(m)距離均明顯增加，且治療組優于對照組(P<0.05)，超聲心動圖E/A值的變化無明顯改善(P>0.05)。見表2。

組別NT?proBNP(ng/L)6MWT(m)E/A值治療組 治療前3089±766226±480．89±0．27 治療后1299±255?402±51?1．12±0．25對照組 治療前3126±815222±490．90±0．26 治療后1596±472?336±48?1．08±0．32

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組治療前后尿量、心率、血壓、呼吸、體重變化 治療后2組尿量，心率，血壓，呼吸，體重等均有明顯改善(P<0.05)，組間相比，治療組效果更明顯，有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別尿量(ml/d)心率(次/min)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)呼吸(次/min)體重(kg)治療組 治療前1346．6±46．286．5±11．4152．2±16．592．8±8．324．4±6．275．5±5．6 治療后1658．5±78．4?62．6±6．5?123．4±8．6?72．3±6．2?18．6±4．3?70．6±2．8?對照組 治療前1328．8±52．585．7±10．2149．5±17．489．5±9．625．5±6．676．2±5．5 治療后1455．5±72．4?72．4±9．9?138．3±11．4?79．6±8．3?20．5±4．5?74．0±3．1?

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 不良反應 治療后，2組血常規、尿常規、肝腎功能均無明顯異常改變。

3 討論

心力衰竭是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組臨床復雜綜合癥，主要表現為呼吸困難和乏力(活動耐力下降)，以及液體潴留(肺瘀血和外周水腫)。依據LVEF，心力衰竭可分為HFrET和HFpET，其中HFpET約占全部心力衰竭患者的一半，臨床呈反復發作、逐漸進展、突然加重的過程，最終導致死亡，其死亡率與HFrET相當[3，4]，嚴重威脅著廣大患者的身體健康。

HFpET的機制主要分為兩類：(1)能量供應不足時，如心率增快和心肌缺血時舒張期肌漿網Ca2+濃度增加，Ca2+回流入肌漿網和泵出細胞外的耗能過程受損，及神經體液及內皮激活，導致舒張功能障礙。(2)心室肌順應性降低，即僵硬度增加，及充盈功能障礙，如高血壓心室肥厚時心室充盈壓明顯升高，肺循環出現壓力升高和瘀血，即HFpET[5-7]。心室僵硬度增加導致左心室被動舒張松弛受限，使運動中肺動脈楔壓升高，從而導致呼吸困難和運動耐力下降[8]。

快速房顫使舒張期肌漿網Ca2+濃度增加，心肌僵硬度增加。高血壓可加速心肌肥厚的進展速度及左心室僵硬度增加，心肌肥厚伴有Ca2+調控降低導致心室主動松弛受損及間質纖維化，最終導致舒張期順應性降低[9]。糖尿病患者的代謝異常使異常胰島素系統的能量利用度降低，內皮及線粒體功能障礙，葡萄糖氧化受損可致氧化應激及代謝效率降低，使糖尿病患者的心肌舒張松弛受損，從而影響左心室僵硬度[10]。

而HFpET的臨床研究(PEP-CHF、CHARM-Preserved、I-Preserve、J-DHF、I-PRE-SERVE等研究)均未能證實ACEI、ARB、β受體阻滯劑可降低HFpET的死亡率[3]。故針對HFpET患者的癥狀，在治療高血壓，冠心病，糖尿病的基礎上，通過中醫辨證論治，采取綜合性治療，改善患者癥狀，提高生活質量，延緩心功能的惡化顯得尤為重要。

曲美他嗪為新型心肌代謝類細胞保護劑，通過選擇性抑制長鏈3-酮酰基輔酶 A 硫解酶(3-KAT)的活性，抑制 FFA-β的氧化，使代謝轉為更高級的葡萄糖氧化，減輕由于缺血引起的細胞鈣超載，增強線粒體活性；清除自由基，減輕內皮素-1的釋放，保護內皮功能，抑制心肌細胞內中性粒細胞浸潤，減少心肌損傷，抑制心力衰竭的進展，提高心肌舒縮功能及心室的順應性，使心功能得以改善[11-13]。

中國歷代古籍中并未將HFpET作為獨立的病名記載，其臨床表現與“心悸”、“喘證”、“水腫”等有相似之處。最早對心力衰竭癥狀進行描述的是《內經》，如 《素問·舉痛論》提到“勞則喘息汗出，外內皆越，故氣耗矣”。而1997年10月由國家技術監督局發布的關于“中醫臨床診療術語”中，再次明確了“心衰”的病名，故現代臨床心力衰竭的中醫病名為“心衰病”。關于其病因，《素問·平人氣象輪》曰“左乳下，其動應衣，宗氣泄也”；《素問·痹論》云“脈痹不已，復感于邪，內設于心”；《丹溪手鏡·悸》：“有痰飲者，飲水多必心下悸，心火惡水，心不安也”；“有氣虛者，由陽明內弱，心下空虛，正氣內動，心悸脈代，氣血內虛也”。認識到本病的病因有宗氣外泄，心脈不通，復感外邪、水氣凌心、正虛喘脫等。關于其病位，《素問·陰陽應象大論》“心生血”，“天氣通于肺”，《素問·至真要大論》“諸濕腫滿，皆屬于脾”，《素問·逆調論》“腎者，水臟，主津液”，指出本病病位主要在心，涉及肺、脾、腎等臟器，心主心主血脈，肺主治節，脾主運化，腎主水，主納氣。《景岳全書·腫脹》篇曰“凡水腫等證，乃肺脾腎三臟相干之病”，提出了本病的基本病理變化為肺失通調，脾失轉輸，腎失開闔，三焦氣化不利。專門針對HFpET中醫證型的研究較少，辨證分型亦無共識。楊海燕[14]通過對837例心臟舒張功能不全的患者進行調查研究，將HFpET的中醫辨證分為五型：肝腎陰虛、肝陽上亢；心腎陽虛、水瘀互結；脾胃氣虛、痰瘀互結；心腎不交、氣陰兩虛；心脾兩虛、氣血虧虛。多數學者認為益氣活血是HFpET的基本治則，并重視陰虛癥候特點，以益氣養陰、活血為通絡為大法。而氣虛血瘀，水濕內停是心衰病的病機關鍵[15,16]。我院研制的保心安膠囊方劑組成：西洋參、三七、琥珀粉。其中，西洋參滋陰益氣、寧神益智，《本草從新》對西洋參的評價：“補肺降火，生津液，除煩倦。虛而有火者相宜”；而現代研究表明西洋參的根含有12種以上的皂甙，皂甙有抗氧化，抗疲勞，抗應激，抗心肌缺血，抗心肌氧化，增加心肌收縮力等作用[17]。三七活血化瘀，《醫學衷中參西錄》介紹三七：“三七……善化瘀血，又善止血妄行……化瘀血而不傷心血，允為理血妙藥”；現代研究表明，三七含三七皂苷、黃酮苷、槲皮素、槲皮甙等，有顯著抗凝作用，能抑制血小板聚集，促進纖溶，并使全血粘度下降，增加冠脈流量，降低心肌耗氧量，增加心輸出量并有抗心律失常作用[20]。琥珀鎮驚安神，活血散瘀，兼具利尿，《本草衍義補遺》：“古方用為利小便，以燥脾土有功，脾能運化，肺氣下降，故小便可通”；現代研究表明琥珀主要含樹脂、揮發油、琥珀酸，琥珀酸對中樞有抑制作用，延長睡眠時間[20]。諸藥合用，共奏益氣養陰、活血通絡利水之功用，恰切病機，對改善心衰患者的癥狀，提高患者生活質量，延緩心功能的惡化，作用顯著，減少了再住院率，遠期療效好。

綜上所述，保心安膠囊聯合曲美他嗪治療HFpET療效良好，可改善患者癥狀，改善心功能，安全可靠，臨床值得推廣。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.20.019

田國芳，056006 河北省邯鄲市，明仁醫院內三科;

E-mail:guofangtian1983@163.com

R 541.6

A

1002-7386(2017)20-3112-03

2017-05-30)

項目來源：河北省中醫藥管理局中醫藥類科研計劃課題(編號：2016147)

056006 河北省邯鄲市，明仁醫院內一科(詹文彥、申麗鋒、魏福玲),內三科(田國芳、張婷云、宋玉勤)