曲美他嗪治療擴張型心肌病的Meta分析

李小鵬,唐海沁,張勇,徐智超

(安徽醫科大學第一附屬醫院老年心血管科，合肥 230022)

·論著·

曲美他嗪治療擴張型心肌病的Meta分析

李小鵬,唐海沁,張勇,徐智超

(安徽醫科大學第一附屬醫院老年心血管科，合肥 230022)

目的評價聯合應用曲美他嗪治療擴張性心肌病的療效及安全性。方法計算機檢索Cochrane Library、PubMed、BioMed Central、中國學術期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫，收集曲美他嗪治療擴張性心肌病的隨機對照試驗，按納入和排除標準由2名評價者獨立選擇文獻，提取資料，交叉核對并進行方法學質量評估，使用RevMan5.0軟件進行Meta分析。結果共納入35項研究，2267例患者 。Meta分析結果顯示：與常規治療比較，聯合應用曲美他嗪明顯增加左室射血分數(WMD=5.89,95%CI:5.80～5.99,P<0.01)，降低腦鈉鈦水平(WMD=-82.66,95%CI:-97.40～-67.93,P<0.01)，增加心搏出量(WMD=0.65,95%CI:0.52～0.77,P<0.01)。結論曲美他嗪可改善患者心功能。

心肌病，擴張型；曲美他嗪；Meta分析

擴張性心肌病(DCM)是一種以單側或雙側心腔擴大，心肌收縮功能受損為特征的疾病，發病機制尚未完全闡明，現認為感染性因素、基因突變、遺傳因素和自身免疫因素與DCM相關。同時目前針對擴張性心肌病和心力衰竭的患者，尚缺乏特異的治療手段，其治療目標仍在于改善癥狀，提高生存率，目前藥物治療仍是主要的[1]。曲美他嗪作為常見的抗心肌缺血藥物，能有效利用有限的氧產生三磷酸腺苷(ATP)，保護心肌細胞，促進心功能的恢復，近年來逐漸受到重視并在臨床上廣泛應用。目前針對曲美他嗪治療DCM療效的分析已有不少，本研究旨在通過薈萃分析的方式，納入現有更多的隨機對照試驗，評價曲美他嗪治療DCM的臨床療效及安全性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索Cochrane臨床對照試驗庫、Pubmed、BioMed Central、中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫、萬方數據庫。篩選中英文文獻，檢索日期為2006年1月至2016年1月。中文檢索詞為：“曲美他嗪”“擴張型心肌病”“擴張性心肌病”。英文檢索詞為：“Trimetazidine”“Dilated cardiomyopathy”。限定文獻類型為隨機對照臨床試驗。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗(RCTs)，無論是否用盲法，語種限于中英文。

1.2.2 研究對象 納入患者的診斷參照國際WHO或國內公認的擴張性心肌病的診斷標準。

1.2.3 干預措施 對照組予內科常規治療，治療組在對照組治療基礎上加用曲美他嗪20 毫克/次,3 次/天，治療時間至少2個月。

1.2.4 結局指標 主要為心功能指標的變化。1.2.5 排除標準 ①原始文獻設計不嚴謹；②非治療性的臨床研究、實驗和非原始文獻；③治療組的干預措施除曲美他嗪外給予了對照組未使用的治療方法。1.3 資料提取 由2名研究者獨立評價和提取資料，應用事先設計的表格從原始文獻提取資料，對有分歧而難以確定的研究通過討論解決。提取內容包括：研究對象的特點、干預措施、療效評價及研究結果等。

1.4 質量評價 采用Cochrane4.12RCT的5條質量評價標準進行評價，完全滿足以上5條標準者為A級；部分滿足以上標準者為B級；完全不滿足上述標準者為C級。

1.5 統計學處理 采用REVMAN5.0軟件進行數據分析。本研究數據為計量資料，采用加權標準差(WMD)及其95%可信區間(CI)為效應量。采用χ2檢驗分析其統計學異質性，最后通過漏斗圖評價是否存在偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果及研究質量評價 經檢索及篩選共納入35篇文獻[2-36]，全部為中文文獻，總計35項研究，2267例患者，治療組1137例，對照組1130例。各研究中，均對干預前的年齡、性別、心功能分級等因素進行了基線一致性分析；各項研究均有“隨機”字樣，其中4項研究是按照隨機數字表法分組，所有研究均未提及是否采用盲法級分配隱藏；其中19項研究為B級，余項研究均為C級。

2.2 左室射血分數(LVEF) 32項研究報道了聯合應用曲美他嗪后LVEF改善情況，結果顯示治療組LVEF明顯高于對照組(WMD=5.89,95%CI:5.80～5.99,P<0.01)，差異有統計學意義(圖1)。

2.3 腦鈉鈦(BNP) 6項研究報道了聯合應用曲美他嗪后BNP變化情況，結果顯示治療組BNP明顯低于對照組(WMD=-82.66,95%CI:-97.40～-67.93,P<0.01)，差異有統計學意義(圖2)。

2.4 心搏出量(CO) 10項研究報道了聯合應用曲美他嗪后CO變化情況，結果顯示治療組CO明顯高于對照組(WMD=0.65,95%CI:0.52～0.77,P<0.01)，差異有統計學意義(圖3)。

2.5 發表偏倚 漏斗圖結果呈不對稱倒漏斗型分布，說明有一定的發表偏倚(圖4)。

圖1曲美他嗪組和對照組LVEF改善情況

圖2 曲美他嗪組和對照組BNP改善情況

圖3 曲美他嗪組和對照組CO改善情況

圖4 聯合應用曲美他嗪治療擴張型心肌病漏斗圖

3 討論

擴張性心肌病是以心室擴張和心室收縮功能減退為特征的原發性心肌疾病，左心功能不全的程度是DCM患者最重要的預后因素，而DCM左室球形擴張，心室重構與心臟功能及運動耐量相關。心力衰竭狀態下由于心肌收縮力下降，從而引起LVEF降低、CO降低，因此超聲心動圖檢測LVEF、CO是臨床評價心功能改善情況的主要檢查手段[37-38]，同時DCM多以充血性心力衰竭為首發癥狀，臨床治療上主要針對充血性心力衰竭和各種心律失常，增加心肌收縮力和減輕心臟負荷，依靠一些藥物改善血流動力學(包括β受體阻滯劑、血管擴張劑、ARB、洋地黃和利尿劑等)，近年來也認識到心力衰竭患者中出現心肌能量代謝障礙，心肌細胞能量代謝失調是充血性心力衰竭的病理生理機制之一[39]。

曲美他嗪作為一種哌嗪類衍生物，通過改變心肌細胞的有氧代謝途徑，提高ATP的生成效率，保護線粒體的結構與功能，促進游離脂肪酸合成磷脂，直接在細胞水平發揮作用，起到優化心肌能量代謝，穩定心肌細胞膜，加快心肌細胞功能的恢復，提高心肌細胞對缺氧的耐受性，改善心力衰竭狀態[40-41]。同時還可以減少心肌缺血時細胞內酸中毒和鈣超載，保護心肌細胞，一定程度上阻斷了Ca/Caleineurin介導的心肌肥厚，改善心肌功能，另外有研究表明應用曲美他嗪能降低小鼠體內轉化生長因子β的表達，抑制心肌纖維化的進展，而MF與慢性心力衰竭有著密切的聯系[42]，這也可能是治療擴張型心肌病的機制之一。

本研究顯示聯合曲美他嗪治療擴張性心肌病可提高患者的LVEF、CO，降低BNP，表明可以改善患者心力衰竭情況及生活質量。

但由于本研究納入的RCT文獻均來自國內研究，總體質量等級不高，大多為小樣本且設計不嚴謹，部分研究的異質性較大，使得結論的論證強度受到一定的限制，僅供臨床參考。因此，進一步的臨床療效及安全性評價，需要更多的高質量的隨機對照試驗進行研究。

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AMeta-analysisoncurativeeffectandsafetyoftrimetazidineinthetreatmentofdilatedcardiomyopathy

LiXiaopeng，TangHaiqin,ZhangYong,XuZhichao

(DepartmentofSenileCardiovascularDiseases,FirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China)Correspondingauthor:TangHaiqin,Email:tanghq898@sina.com

ObjectiveTo review the curative effect and safety of trimetazidine in the treatment of dilated cardiomyopathy.MethodsThe databases of Cochrane Controlled Trials Register/CENTRAL,Pubmed,Biomed Central,CJFD,VIP Database and WangFang Database were retrieved with computers for collecting randomized controlled trials(RCT) about the treatment of dilated cardiomyopathy with trimetazidine.The RCT were selected by two researchers independently according to inclusion and exclusion criterions and materials were extracted,checked crossly and given methodological quality evalution.The Meta-analysis was conducted by using RevMan5.0 software.ResultsThere were totally 35 RCTs enclosed,and the results of Meta-analysis showed that trimetazidine increased significantly LVEF(WMD=5.89,95%CI:5.80-5.99,P<0.01),decreased BNP level (WMD=-82.66,95%CI:-97.40--67.93,P<0.01),increased CO (WMD=0.65,95%CI:0.52-0.77,P<0.01).ConclusionThe existing evidences indicate that trimetazidine can improve the heart functional.

Cardiomyopathy，dilated;Trimetazidine;Meta-analysis

R542.2

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.05.012

2016-07-10)

國家中醫藥管理局國家中醫臨床研究基地業務建設科研專項課題(JDZX2015133)

李小鵬，碩士在讀，Email:450994204@qq.com

唐海沁，主任醫師，教授，博士生導師，Email:tanghq898@sina.com