對氨基水楊酸緩釋微丸的制備和溶出曲線對比

邵 偉，李 偉，黃京山

(瑞陽制藥有限公司，山東 淄博 256100)

對氨基水楊酸緩釋微丸的制備和溶出曲線對比

邵 偉，李 偉，黃京山

(瑞陽制藥有限公司，山東淄博256100)

闡述了對氨基水楊酸緩釋微丸的制備方法和體外溶出曲線的對比。本文以對氨基水楊酸鈉為原料，經冰醋酸酸化制備對氨基水楊酸，然后經濕法制粒、擠出、滾圓、干燥、包衣等步驟得到對氨基水楊酸緩釋微丸。按照美國FDA推薦的溶出方法，檢測了美國參比制劑和自制制劑的溶出曲線，結果：美國參比制劑和自制制劑的溶出曲線的相似因子為82.63，兩者的體外溶出行為一致。

對氨基水楊酸 ；緩釋微丸； 溶出曲線

對氨基水楊酸為對氨基苯甲酸(PABA)的同類物，通過對葉酸合成的競爭抑制作用而抑制結核分枝桿菌的生長繁殖，為二線抗結核藥，通常與其他類型的抗結核藥一并使用，或在一線抗結核藥產生耐藥后使用。該藥口服給藥后會有嚴重的胃腸道反應，嚴重者會出現胃潰瘍及出血。

鑒于較強的胃腸道反應，可以將其制成腸溶制劑以降低藥物的副作用，與此同時可以減少給藥次數，提高患者的順應性。因此，將其制備成對氨基水楊酸腸溶緩釋微丸，可以有效地降低藥物的毒副作用，減少用藥次數，降低個體差異。

1 試藥與儀器

1.1 試藥

對氨基水楊酸鈉(遼源市銀鷹制藥有限責任公司，批號F201409001)，冰乙酸(國藥集團化學試劑有限公司，批號20140829)，微晶纖維素(安徽山河藥用輔料有限公司，批號140650)，羥丙甲纖維素(泰安瑞泰纖維素有限公司，批號1402-026)，尤特奇L100(Evonik，批號B130403004)，檸檬酸三乙酯(蚌埠豐源涂山制藥有限公司，批號150227)，滑石粉(萊州市鳳羽滑石粉有限公司，批號140101)，95%乙醇(徐州香醅酒業有限公司，批號20160109001)，對氨基水楊酸緩釋微丸(Jacobus Pharmaceutical Company，批號14160)。鹽酸(國藥集團化學試劑有限公司，批號20141126)，氫氧化鈉(天津市致遠化學試劑有限公司，批號20130818)，磷酸二氫鉀(天津市風船化學試劑有限公司，批號20130508)，磷酸(國藥集團化學試劑有限公司，20140516)。

1.2 儀器

BBA238型電子秤(梅特勒-托利多儀器(常州)有限公司)，50L玻璃反應釜(鞏義市英峪高科儀器廠)，HLSP-30P 型濕法制粒機(浙江天明機械有限公司)，LTAES-500型擠出滾圓機(深圳市信宜特科技有限公司)，MS205DU型電子天平(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)，S210K型pH計(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)，G2 Elite 8型自動溶出儀(Hanson Research，USA)，Carry60型紫外-可見分光光度計(安捷倫科技澳大利亞有限公司)。

2 處方與制備工藝

2.1 對氨基水楊酸的制備

加入純化水12L至50L反應釜中，開啟攪拌，將對氨基水楊酸鈉5000g加入至反應釜中，并攪拌至固體完全溶解。控制反應液的溫度為5～10℃，滴加冰乙酸的水溶液13L(冰乙酸：純化水=1:3(體積比))，然后攪拌2h，過濾，收集濾餅，并于50℃下減壓干燥，得對氨基水楊酸。

2.2 處方

處方見表1和表2。其中，微晶纖維素為填充劑，羥丙基甲基纖維素為粘合劑，尤特奇L100為腸溶包衣材料，檸檬酸三乙酯為增塑劑，滑石粉為抗粘劑。

表1 對氨基水楊酸緩釋微丸的丸芯處方

表2 對氨基水楊酸緩釋微丸的包衣處方

2.3 制備工藝

(1)稱取對氨基水楊酸和微晶纖維素，加入濕法制粒機中，開啟攪拌，使物料混合均勻。

(2)粘合劑的配制：將稱量好的羥丙基甲纖維素用純化水溶解。

(3)開啟攪拌，緩慢加入粘合劑，并攪拌至粘合劑與物料混合均勻。

(4)所得軟材，在擠出滾圓機上進行擠出、滾圓和干燥。

(5)擠出參數：網板孔徑：0.8mm，擠出速度：10rpm。

(6)滾圓參數：200r/mim運行1min；800r/min運行3min；400 r/min運行2min。

(7)干燥參數：物料溫度：36～38℃，轉盤轉速：200 r/min，進風轉速為：1000 r/min，排風轉速為：1500r/min。進風溫度：45℃。物料溫度到達設定溫度后，維持20min。

(8)篩取16～30目的微丸。

(9)腸溶包衣液的配制：稱取尤特奇L100，加入純化水和95%乙醇，攪拌至溶解，加入檸檬酸三乙酯和滑石粉，攪拌均勻。

(10)稱取對氨基水楊酸丸芯，加入擠出滾圓機的包衣鍋中，控制物料溫度為38～42℃，噴入腸溶包衣液。

(11)包衣結束后，維持物料溫度38～42℃，干燥40min。

(12)篩取16～30目的微丸。

3 溶出曲線對比

經查詢，美國FDA推薦的對氨基水楊酸緩釋微丸的溶出方法見表3。微丸先在0.1N的鹽酸溶液中檢測2h，然后轉入pH值7.5的磷酸鹽緩沖鹽中檢測4h。溶出液用純化水稀釋250倍，然后用紫外分光光度計于254nm下檢測溶出度。

按照上述溶出度檢測方法，分別檢測了美國參比制劑(Jacobus Pharmaceutical Company，批號14160)和自制制劑(批號16020401)的溶出曲線，并進行了溶出曲線相似因子的計算，f2為82.63，兩者的溶出曲線相似，體外溶出行為一致。

表3 美國FDA推薦的對氨基水楊酸緩釋微丸的溶出方法

表4 對氨基水楊酸緩釋微丸溶出度檢測結果

4 討論

本文以對氨基水楊酸鈉為原料，經冰醋酸酸化制備對氨基水楊酸，然后再經濕法制粒、擠出、滾圓、干燥、包衣等步驟得到對氨基水楊酸緩釋微丸。按照美國FDA推薦的溶出方法，檢測了美國參比制劑和自制制劑的溶出曲線，結果：美國參比制劑和自制制劑的溶出曲線的相似因子為82.63，兩者的溶出曲線相似，體外溶出行為一致。

本文所制備的對氨基水楊酸緩釋微丸為腸溶緩釋微丸，有效地避免了對氨基水楊酸的胃腸道刺激，有效降低了藥物的副作用，與此同時可以減少給藥次數，提高患者的順應性。

[1] 熊龍啟. 擠出-滾圓技術在制備大劑量緩釋微丸中的應用[D]. 上海：上海醫藥工業研究院，2006.

[2] 曹淑忠，陳美麗，李 美. 擠出滾圓法制備鹽酸索他洛爾骨架緩釋微丸[J].藥學研究，2013，32(3)：162-163.

[3] 丘振文，李慶國，羅丹冬. 擠出滾圓法制備腹達康微丸[J].中醫臨床研究，2014，6(12)：109-112.

(本文文獻格式：邵偉，李偉，黃京山.對氨基水楊酸緩釋微丸的制備和溶出曲線對比[J].山東化工，2017，46(16)：47-48.)

R944；TQ460.6

：A

：1008-021X(2017)16-0047-02

2017-06-09

邵 偉(1981—)，山東淄博人，工程師，主要從事藥物研發研究。