左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉注射液治療癲癇持續狀態的效果及安全性分析

麥玉珍　李踔　占婷婷

[摘要]目的 探討左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉注射液治療癲癇持續狀態的效果及安全性。方法 選取我院神經內科2010年6月～2016年12月收治的105例癲癇持續狀態患者為研究對象，隨機分為對照組52例實施丙戊酸鈉注射液治療，試驗組53例實施左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉注射液治療。比較兩組的總有效率、發作控制率、發作控制時間、起效時間、復發率和不良反應發生率。結果 治療后，試驗組的總有效率、發作控制率顯著高于對照組（P<0.05）；試驗組的發作控制時間、起效時間明顯短于對照組（P<0.05）；試驗組的復發率、不良反應率顯著低于對照組（P<0.05）。結論 左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉注射液治療癲癇持續狀態的效果顯著，可有效控制大腦神經元癲性放電，減少癲癇發作次數，降低不良反應發生率，具有臨床應用價值。

[關鍵詞]左乙拉西坦；丙戊酸鈉注射液；癲癇持續狀態；效果；安全性

[中圖分類號] R742.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）08（a）-0033-03

[Abstract]Objective To evaluate the safety and efficacy of Levetiracetam combined with Valproate Sodium Injection in the treatment of status epilepticus.Methods 105 patients with status epilepticus treated in department of internal medicine-neurology of our hospital from June 2010 to December 2016 were selected as the research object，and they were randomly divided into control group 52 cases with intravenous Sodium Valproate Injectiontreatment，while 53 cases of experimental group with implementation of Levetiracetam combined with Valproate Sodium Injection.The total effective rate，seizure control rate，seizure control time，onset time，recurrence rate and incidence of adverse reactions between the two groups were compared.Results After the treatment，the total effective rate of the experimental group，seizure control rate was significantly higher than the control group （P<0.05）.The onset time and control time of the experimental group were significantly shorter than the control group （P<0.05），and the recurrence rate，adverse reaction rate of the experimental group were significantly lower than those of the control group （P<0.05）.Conclusion Levetiracetam combined with Sodium Valproate Injection in the treatment of status epilepticus has a significant effect.It can effectively control the epileptiform discharges，reduce the number of episodes and incidence of adverse reactions.The treatment of Levetiracetam combined with Valproate Sodium Injection has a clinical application value.

[Key words]Levetiracetam；Valproate Sodium Injection；Status epilepticus；Efficacy；Safety

癲癇持續狀態（status epilepticus，SE）又稱為癲癇狀態，臨床定義為癲癇連續性發作時，意識未完全恢復又頻繁再發，或者發作時間持續≥30 min無法自行停止[1]。SE由機體內異常放電的及時補位與傳遞方式呈現不同，癲癇的發作形式與原因也呈復雜化、多樣化。治療中通過正規抗癲癇藥物治療，約占70%的患者癲癇發作可以控制，這其中50%～60%的患者經過2～5年的持續性治療，最終可與正常人一樣工作與生活[2]。據相關調查顯示，一旦癲癇發作時間過長，機體內環境的穩定被破壞進入失代償期，常規抗癇藥物無法完全控制發作，勢必發展為SE，引起大腦水腫加重，腦細胞缺血缺氧嚴重，造成中樞神經系統不可逆損害，具有較高致殘率及死亡率[3]，因此，緊急治療、穩定生命體征、迅速控制癲癇發作成為臨床搶救SE的重點和難點。迅速起效的抗癲癇藥物組合方案作為搶救成功的關鍵，越來越受到醫學界的關注。相關學者指出，左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉注射液治療SE可達到理想的效果，且具有快速起效、發作控制時間短與不良反應少等優勢[4]。本研究選取我院神經內科收治的105例SE患者為研究對象，探討左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉注射液治療SE的效果及安全性，為臨床提供參考資料，現報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院神經內科2010年6月～2016年12月收治的105例SE患者為研究對象。隨機分為對照組52例，其中男 32例，女 20例；年齡 21～73 歲，平均（31.1±5.8）歲；病程2個月～18年，平均（10.8±2.3）年；發作類型表現為強直-陣攣發作31例，強直發作10例，單純部分性發作6例，肌陣攣5例；病因：顱腦外傷26 例，急性腦炎13 例，腦血管疾病 7例，顱腦腫瘤6 例。試驗組53例，其中男29例，女24例；年齡22～69歲，平均（32.7±4.2）歲；病程3個月～20年，平均（9.4±3.1）年；發作類型表現為強直—陣攣發作34例，強直發作9例，單純部分性發作7例，肌陣攣6例；病因：顱腦外傷29 例，急性腦炎13 例，腦血管疾病6例，顱腦腫瘤5 例。兩組患者在性別、年齡、病程、發作類型及病因方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均實施吸氧、脫水降顱壓、降溫、維持水電解質平衡、抗感染及原發疾病的治療。在此基礎上，對照組實施丙戊酸鈉注射液（杭州賽諾非安萬特民生制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010595）治療，微泵持續泵入丙戊酸鈉，開始速度為1 mg/（kg·h），根據患者的實際情況調整劑量，待病情穩定后改為鼻飼或口服；試驗組實施在上述劑量的丙戊酸鈉注射液治療的基礎上，聯合左乙拉西坦（UCB Pharma S.A.，批準文號：國藥準字H20110410）鼻飼，每天2次，每次500 mg，根據患者耐受性及藥物效果逐漸加大劑量，直至有效控制癲癇發作，最大劑量為3 g/d，待病情穩定后改為口服。

1.3 觀察指標

觀察并記錄兩組患者的總有效率、發作控制率、發作控制時間、起效時間、復發率和不良反應發生率。

1.4療效判定標準

根據中華醫學會制定的SE的控制標準進行評價，治療后1 h內發作完全控制，且再次用藥無發作為有效；1 h內發作次數減少50%～99%為部分有效；1 h內發作次數減少50%以下，甚至增加為無效[4]。總有效=有效+部分有效。

1.5統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效的比較

治療后，試驗組的總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（χ2=6.41，P<0.05）（表1）。

2.2 兩組患者發作控制指標的比較

治療后，試驗組的發作控制率顯著高于對照組，發作控制時間和起效時間明顯短于對照組，復發率顯著低于對照組（P<0.05）（表2）。

2.3 兩組患者總不良反應發生率的比較

試驗組的總不良反應發生率顯著低于對照組（P<0.05）（表3）。

3 討論

癲癇是神經內科常見病之一，是反復發作性短暫腦功能失調綜合征，患病率僅次于腦卒中[5-6]。此癥狀發病機制異常復雜，原發性癲癇與離子通道神經遞質、神經膠質細胞的改變密切相關[7]，癥狀性癲癇患者大腦內存在致癇灶，可致神經元高頻異常放電并周圍傳播，呈現突發突止的臨床表現[8]。SE主要由突然停藥、嚴重感染、腦血管意外、大量飲酒、外傷及各種其他應激狀態誘發[9]，是綜合醫院神經內科常見急癥，若搶救不及時使癲癇發作持續時間過長，突觸后膜上的GABA受體丟失過多，同時伴隨機體內環境紊亂，人體代償機制無法滿足患者腦代謝所需，導致疾病難以控制，進而造成大腦不可逆損傷，影響預后轉歸，甚至死亡，因此，臨床影響不容忽視。在目前癲癇的治療分為控制發作、病因治療、外科手術及衛生預防等，其中以藥物治療控制發作為主要手段[10]。早期用來控制癲癇狀態的藥物以苯二氮■類為主，如苯巴比妥、苯妥英鈉等，但有研究報道[11-13]指出，長期使用此類藥物易引起患者呼吸及循環系統的損傷，蘇醒時間延長，因此，選擇起效快、作用強、無顯著副作用的藥物，是SE搶救成功的關鍵[14]。

近幾年來大量研究表明，SE患者快速靜脈給予負荷劑量丙戊酸鈉鈉可顯著提高癥狀控制率，且不論是成人還是兒童患者，或是二線、三線、四線聯合用藥均能體現較好耐受性[15-17]。SE癥狀的病因多樣化，以病毒性腦炎為最常見病因[18]，占總病因的34.7%，丙戊酸鈉鈉對病毒性腦炎SE的控制率反而較低，故丙戊酸鈉單用尚難以有效控制臨床所有病因引起的SE。左乙拉西坦屬于第三代新型抗癲癇藥，抗癲癇機制可能與腦內突出囊泡蛋白SV2A親和性較高，易結合從而控制癇性放電關系有關，此藥也可抑制海馬CAI區錐體神經元高電壓激活的N2型鈣通道，阻斷大腦皮質GABA受體下調，對神經元回路產生抑制效果。同時左乙拉西坦屬易溶解且具有高度滲透性的化合物，治療中采取口服法能完全吸收，不受食物影響，其生物利用度可高達95%[19]，在機體內與乙酰胺水解酶系產生水解代謝作用，對肝藥酶無抑制或誘導作用[20]，該藥在治療劑量范圍內獲得的高于峰值濃度水平時，不易與其他抗癲癇藥物發生藥代動力學作用減弱療效，相反，可發揮協同作用。本研究結果提示，左乙拉西坦與丙戊酸鈉注射液聯合用藥相比于丙戊酸鈉注射液單藥，在控制癲癇發作、縮短起效時間及減少復發方面具有突出的臨床應用優勢。由此可以看出左乙拉西坦與丙戊酸鈉注射液兩者有機結合，通過對神經節的抑制進而加強對神經元的抑制，對癇性放電產生較強的抑制作用，可以迅速、有效地控制驚厥，降低癲癇發作頻率，減少持續癇性放電導致大腦缺血缺氧，達到“1+1>2”的治療效果，且具有藥效起效快、復發少等優勢；另外，試驗組的總不良反應率顯著低于對照組，說明兩種藥物聯合使用可減少或避免單藥大劑量使用帶來的明顯副作用，安全性能高。endprint

綜上所述，左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉注射液治療，可有效抑制癇樣突發放電的超同步性，阻止癲癇發作的傳播，加強機體內神經抑制作用，因此，筆者認為，左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉注射液是臨床治療SE的有效手段，可快速控制腦內神經元癲樣放電，減少發作次數，減少不良反應，安全性高，具有臨床應用價值。

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（收稿日期：2017-04-24 本文編輯：許俊琴）endprint