阿爾茨海默病發病機制研究進展

李鳳曉　張曉宇　韓苗苗　張寧

【中圖分類號】R749 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）09--02

AD是一種與年齡呈高度相關的、常見的中樞神經系統退行性疾病，其臨床主要表現為記憶力進行性下降、認知功能障礙以及行為改變等癥狀。病理表現為大腦局部，尤其皮層區和海馬區出現β淀粉樣蛋白聚集形成的老年斑（SP）、Tau蛋白聚集形成神經纖維纏結以及腦皮層和海馬區出現神經元大量丟失[1]。目前存在多種學說，如遺傳基因學說，膽堿能神經學說，淀粉樣肽毒性學說等，這些假說可以部分解釋AD的發病機制并受到越來越多的關注。本文就此作一簡要綜述。

1 遺傳基因學說

1.1 載脂蛋白E（ApoE）：研究發現ApoE4與可溶性Aβ具有極高的親和力，可促進β-淀粉樣蛋白沉積形成老年斑團塊，并促進異常高度磷酸化的微管相關蛋白（tau）蛋白自發聚集形成雙螺旋絲和神經纖維纏結（NFTs），促進阿爾茨海默病AD的發病。

1.2 非載脂蛋白E：包括β淀粉樣前體蛋白、早老素PS等。PS基因的點突變影響了早老素的染色體與核膜連接的能力，也影響了早老素在有絲分裂期釋放染色體的能力，這將會引起染色體錯誤的分離及隨之而來的異常，從而導致細胞異常凋亡。PS不僅能促進細胞凋亡，還能促進對APP的異常加工，使腦中Aβ的生成增加，進而引起AD患者神經元的退變。

2 Aβ毒性學說

Aβ毒性學說在AD研究領域占有重要的地位，它是構成老年斑的重要成分，而老年斑是病理診斷AD的重要標志性物質。

Aβ的異常沉積可發生在細胞內外：在細胞外沉積形成老年斑，Aβ肽聚集形成Aβ纖維，促使細胞外的自由基生成，進而引起細胞膜脂質過氧化物生成增多，破壞細胞膜功能，使細胞膜通透性增加，通常認為，存在于細胞外的Aβ聚集是引起神經細胞毒性的主要原因。但近年來許多有關轉基因模型鼠、細胞以及人AD大腦的研究表明，細胞內Aβ的沉積導致神經退行性改變，在AD的發病中起著更為重要的作用。

3 磷酸化tau蛋白學說

Tau蛋白是一種于位于人腦軸索和神經元胞體中的磷蛋白。正常情況下人腦中的tau蛋白以磷酸化和去磷酸化兩種形式存在，兩者處于一種動態平衡狀態。但在AD患者腦中出現過多磷酸化的異常tau蛋白，每分子異常磷酸化的tau蛋白含有5～9個磷酸基團。蛋白磷酸化是三種氨基酸即絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸酯化形成的磷酸鹽增加。磷酸化是tau蛋白轉錄作用最常見的改變。

4 膽堿能障礙學說

AD患者基底節前腦區的膽堿能神經元丟失，造成ACh的合成儲存釋放減少，膽堿能神經纖維發生退變，生成ACh的限速酶--乙酰膽堿轉移酶在腦內的表達也相應降低，尤其是在皮質和海馬區。采用神經化學方法研究發現，AD患者額葉和頂葉的皮質中乙酰膽堿含量降低約40%～50%，參與記憶功能的腦內乙酰膽堿神經元減少，膽堿能受體功能較弱。AD患者生化檢查發現神經元中缺少煙堿型乙酰膽堿酯酶受體nAChEs，并且乙酰膽堿ACh、乙酰膽堿酯酶、乙酰膽堿基轉移酶的活性減少。

腦內膽堿能神經系統功能的下降可增加細胞內APP表達并顯著地減少分泌性APP的釋放，意味著Aβ的分泌增加。如果腦內多巴胺能神經同時受到破壞可引起tau蛋白出現過度磷酸化，從而促發神經原纖維纏結NFT形成。

5 氧化應激學說

AD患者超氧化物歧化酶活性、腦葡萄糖-6-磷酸脫氫酶及脂質過氧化物酶活性增加，而谷氨酰胺合成酶活性減弱，這些都會導致氧化應激增加，自由基的淤積。

6 興奮性氨基酸毒性學說

氨基酸尤其是谷氨酸（Glu）的受體介導的興奮性神經毒性作用受到越來越多的關注。谷氨酸受體在AD中主要起兩方面的作用：①參與正常狀態下的突觸傳遞及在突觸活動加強時由部分Glu受體發揮的神經保護作用；②由離子型Glu受體介導的興奮性神經毒性作用。

7 大腦炎癥和免疫學說

AD患者腦內炎癥病變的顯著特點是中晚期的大腦內出現大量被Aβ激活的小膠質細胞，并伴隨有炎癥因子表達的增加及補體系統的激活。AD患者的腦內的炎性反應并沒有急性炎癥特有的紅、腫、熱、痛等癥狀，但在AD患者的腦內發現了急性反應蛋白及炎性細胞因子。故AD患者的炎癥反應極可能是一種慢性炎癥。

8 線粒體改變學說

線粒體是一個重要的胞質細胞器，具有產生ATP、調節胞內鈣穩態、釋放凋亡相關蛋白及產生自由基等多種作用。近年來研究表明，AD的病變過程與線粒體的損傷有密切聯系。研究表明，在神經纖維纏結形成之前，線粒體內的細胞色素氧化酶（COX）與線粒體DNA的水平有所改變，進而得到線粒體異常是AD患者早期的一種病理特征。

9 鈣離子Ca2 +失衡學說

神經元內鈣穩態失調以及認知功能的多種鈣信號通路中重要因子的表達差

異，誘發或加速了AD患者Aβ形成、tau蛋白異常磷酸化、神經細胞減少和壞死，導致神經退行性變而產生學習記憶力功能減退、認知功能障礙。研究發現，AD患者的大腦皮層中鈣蛋白酶的活性是正常水平的3倍.

10 細胞凋亡機制

APO引起AD的機制有以下幾個方面：①神經元細胞周期的異常：在病理情況時，某些因素促使神經元進入細胞周期，進而引發APO，APO將導致不可再生的神經元數量明顯降低，從而影響腦功能。②相關基因表達的失調：神經元凋亡基因包括凋亡抑制基因和凋亡誘導基因。

11 問題與展望

中國已經進入老年化社會，AD的發病率不斷上升，而關于AD的病因極其復雜，多因異質是其病因學的基本特點。目前關于AD有多種假說，雖都有其合理的一面，但均有其局限性，不能全面解釋AD復雜、廣泛的神經系統病理變化。但是對AD發病機制及病因研究的熱點不斷出現，隨著病理學、神經生物學、分子遺傳學、藥理學等研究的繼續深入，相信對AD發病機制及病因學的分子機制會有更深刻的認識，有望為AD的預防和治療提供新思路，從而提供藥物研究的新靶點，有效地推動AD治療的發展。

參考文獻

Dodart JC.Marr RA.Gene delivery of human apolipoprotein E al-ters brain Aβ burden in a mouse model of Alzheimer's disease[J].Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（4）：1211—1216.endprint