溫度對測定阿司匹林腸溶片中游離水楊酸的影響分析

岳俊麗 關慧

北京科信必成醫藥科技發展有限公司哈爾濱分公司 150000

溫度對測定阿司匹林腸溶片中游離水楊酸的影響分析

岳俊麗 關慧

北京科信必成醫藥科技發展有限公司哈爾濱分公司 150000

目的：分析溫度的高低對阿司匹林腸溶片含量測定的影響，尤其是對游離水楊酸的含量測定影響。方法：利用 HPLC法進行測定，通過三次進樣，并以其峰面積的 RSD 值作為衡量依據。結果：阿司匹林腸溶片在 10ˉ30 ℃的溫度范圍內，隨著溫度的升高水解成游離水楊酸的速度加快。結論：在測定阿司匹林腸溶片中游離水楊酸的含量時，最好將溫度控制在20℃以下，這樣得到的測定結果更加穩定精準。

阿司匹林腸溶片；游離水楊酸；溫度；測定

在臨床上，常常使用阿司匹林腸溶片來為患者解熱鎮痛，同時還具有一定的抗血小板凝聚的功效。在阿司匹林腸溶片中，游離水楊酸的含量多少決定了藥品的作用和功效，是其主要的藥物成分。一般來講，游離水楊酸是由于在生產中水楊酸乙酰化不完全而帶入，也有可能在貯存期間由乙酰水楊酸水解產生。因為水楊酸是一種具有毒性的物質，所以必須要控制阿司匹林腸溶片中的含量，若含量過高，人服用后可能會產生較大的副作用，不利于人體健康。現如今對于阿司匹林腸溶片中游離水楊酸的測定多采用高效液相色譜法。在實際的工作中，發現溫度不同的情況下，游離水楊酸的含量測定結果也有所不同。為了研究其相關的規律，本文研究了溫度對測定阿司匹林腸溶片中游離水楊酸的影響，得出溫度與測定值的關系，以供參考。

1、儀器與方法

1.1 儀器：安捷倫1260高效液相色譜儀；賽多利斯CPA225D電子天平；DZKW-C型電子恒溫水浴鍋。

1.2 試藥：阿司匹林腸溶片，規格25 mg；生產廠家：江蘇平光制藥有限責任公司，批號分別為120202、120305、120701。

1.3 實驗方法：取阿司匹林腸溶片10片，研細，精密稱取適量（約相當于阿司匹林0.1 g），置100 mL量瓶中，用1%冰醋酸的甲醇溶液振搖使阿司匹林溶解，并稀釋至刻度，搖勻，濾膜濾過，取續濾液作為供試溶液。照高效液相色譜法測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20∶5∶5∶70）為流動相；檢測波長為303 nm。精密量取供試品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

1.4 供試品溶液的制備：本實驗選擇溫度較低的冬季進行，以減少環境的干擾，外界環境在10 ℃以下，樣品制備后先在10 ℃的水浴中放置，液相色譜系統穩定后即開始第一次進樣，每次進樣后迅速將樣品瓶侵入已設定好溫度的水浴鍋中，恒溫至下一個進樣時間點取出進樣，考察溫度點為10、15、20、25、30 ℃，每個溫度點進樣3次。

2、結果

結果見表1。

表1 游離水楊酸生成速率隨溫度變化的情況

由表1可以清楚的看到，在普通實驗室試驗要求的溫度條件下，即 10～30 ℃溫度范圍內，游離水楊酸的生成速率隨外界溫度的升高越變越快。當環境溫度超過20 ℃以后，由于水楊酸生產的速率加快，導致測定結果變化太快，結果的重現性非常的差，無法滿足液相色譜的系統適用性實驗的要求，而在20 ℃以下，三個批次在三個溫度點，測定三次峰面積的RSD值均在1.5%以下，符合中國藥典高效液相色譜法項下規定的系統適應性試驗的要求，是比較適宜的測定溫度。

3、討論

由于阿司匹林腸溶片的適應癥為阿司匹林對血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林腸溶片適應癥如下：降低急性心肌梗死疑似患者的發病風險預防心肌梗死復發中風的二級預防降低短暫性腦缺血發作（TIA）及其繼發腦卒中的風險降低穩定性和不穩定性心絞痛患者的發病風險動脈外科手術或介入手術后，如經皮冠脈腔內成形術（PTCA），冠狀動脈旁路術（CABG），頸動脈內膜剝離術，動靜脈分流術預防大手術后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙史、年齡大于50歲者）心肌梗死發作的風險。

從藥理上講，阿司匹林抑制血小板血栓素A2的生成從而抑制血小板聚集，其機理為不可逆的抑制環氧合酶的合成；由于血小板內這些酶不可再合成，所以此抑制作用尤為顯著。阿司匹林對血小板還有其他抑制作用。因此它可廣泛應用于心血管疾病。但同時，通過動物試驗顯示高劑量水楊酸引起腎損害但無其它器官損害。體內和體外試驗表明阿司匹林無致畸性和致癌性。水楊酸鹽在不同種類的動物可能有致畸性。也有報道稱孕期服用可影響孕卵著床，致胚胎毒性和胎毒性，子代學習能力障礙。

從毒代學上講，水楊酸鹽毒性（劑量大于 100mg/kg/天、超過 2天可導致毒性）可能致需治療的慢性中毒，以及潛在的威脅生命的急性中毒（過量），兒童偶然攝入導致中毒。慢性水楊酸鹽中毒可表現為隱性無特異癥狀。輕度慢性水楊酸鹽中毒，或水楊酸反應，通常在大劑量反復服用后發生。癥狀包括頭暈，眩暈，耳鳴，耳聾，出汗，惡心和嘔吐，頭痛，以及意識錯亂，減少劑量后可得以控制。血漿濃度為150-300mg/mL可出現耳鳴。血漿濃度為300mg/mL以上時，可發生更嚴重的不良反應。急性中毒的主要特征為嚴重的酸堿平衡紊亂，可能隨年齡和中毒程度不同。兒童常表現為代謝性酸中毒。中毒的嚴重程度不能僅根據血漿濃度進行評估。

因此，在生產阿司匹林腸溶片的過程中，必須要確保水楊酸的含量在要求范圍內，不可超標。目前阿司匹林系列藥物中規定游離水楊酸的測定，主要目的是考察藥物在生產和效期內貯存時產生的游離水楊酸的量，并用限度加以控制，應盡量減小實驗條件對藥物測定結果的影響，藥典也從這點出發，規定阿司匹林系列藥品中游離水楊酸的測定應臨用新制，可見阿司匹林在規定的溶劑中水解的速度是很快的。目前很多研究者大多都是從溶劑方面考慮，改變溶劑的品種和pH值，這也是解決問題的一種思路，而本文認為溫度也是影響阿司匹林水解的重要因素之一，藥典沒有規定試驗溫度條件，這給試驗結果造成不確定性，25 ℃時進樣時間滯后幾分鐘，游離水楊酸測定值變化就很大，如果藥品的游離水楊酸值處在限度的邊緣，結果的判定就會存在很大的爭議。

通過本文的試驗結果可以看出，在測定阿司匹林腸溶片的游離水楊酸時，最好在20 ℃以下進行測定，這樣的結果穩定性更好，也更客觀準確。

[1]董艷萍，田喜強.阿司匹林腸溶片中游離水楊酸測定溶劑的選擇[J].綏化學院學報，2013，33（2）：148-150.

[2]馬俊奇，春陽.溫度對測定阿司匹林腸溶片中游離水楊酸的影響[J].中國醫藥指南，2015（3）：59-59.

[3]石增強，魏順尚.HPLC法測定阿司匹林腸溶片系列產品中游離水楊酸的含量[J].西北藥學雜志，2010，25（4）：255-256.

[4]張美雯，許江紅，張若良.阿司匹林腸溶片游離水楊酸檢查方法的改進[J].中國藥品標準，2008，9（5）：378-380.

[5]李焱革，毛更紅.RP-HPLC法測定小劑量阿司匹林腸溶片中阿司匹林和游離水楊酸的含量[J].生命科學儀器，2005，3（6）：25-27.

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