葡萄糖酸鈣口服液析晶原因及改進分析

閆明寅

哈藥集團三精制藥有限公司 150000

葡萄糖酸鈣口服液析晶原因及改進分析

閆明寅

哈藥集團三精制藥有限公司 150000

目的：對葡萄糖酸鈣口服液的制備工藝進行研究，希望在制備的過程中將最優化的制備方案制作出來。方法：使用通氮氣流法將葡萄糖酸鈣口服液的穩定性進行研究，讓這個制劑在空氣中放置的時間可以更長，同時不會影響制劑的成分性狀。結果：實驗過后發現這種方法使用起來較為方便，同時通過實驗人員的反復試驗發現，這種方法可以讓制劑的穩定性得到維持，不僅不會讓制劑的性狀發生任何改變，也可以維持制劑在空氣中暴露更長的時間。結論：這種制備方法工藝簡單，質量較為可靠，值得醫藥制備人員的大面積推廣與使用。

葡萄糖酸鈣；制備；結晶析出

葡萄糖酸鈣口服溶液，適應癥為用于預防和治療鈣缺乏癥，如骨質疏松、手足抽搐癥、骨發育不全、佝僂病以及兒童、妊娠和哺乳期婦女、絕經期婦女、老年人鈣的補充。鈣是人類生命主要的構成元素之一，同時是骨骼的主要構成物質。在人的身體的功能性發揮中具有重要的地位，是保持神經與肌肉功能的主要物質之一。最為重要的是人身體中的細胞膜與毛細血管的通透性主要依靠鈣的維持。

通過專家在近些年的研究，臨床上的可以進行使用的鈣元素品種多達上百種，但是葡糖糖酸鈣在其中屬于補充鈣元素效果較為突出的一種，在人們的日常生活中使用起來也較為方便。但是實驗人員通過制備實驗發現這種物質在制備過程中如果放置時間較長可能會出現結晶的困擾，文章中針對葡萄糖酸鈣制備過程中遇到的結晶問題進行了研究，希望得到的結論可以給相關工作人員帶來幫助。

1 處方與工藝

1.1 處方組成

葡萄糖酸鈣粉100g、氫氧化鈣0.5g、乳酸5ml、蔗糖200g、香精適量,蒸餾水加至1000mL。1.2制備工藝比較兩種不同的制備工藝,并將樣品常溫下留樣觀察10d。發現制劑穩定性與工藝有關,結果見表 1。工藝Ⅰ :將處方中所有原料依次加入適量沸蒸餾水中溶解后,定量,降溫至40℃左右,過濾、灌裝、滅菌即得。工藝Ⅱ:將處方中所有原料依次加入適量沸蒸餾水中溶解后,定量,降溫至40℃左右,用氮氣流通 5min,過濾灌裝(藥瓶臨用前通氮氣),滅菌即得。

表1 不同配制工藝對制劑穩定性的影響

2 質量控制

2.1 性狀和檢查

本品為無色或淡黃色澄清液體,氣芳香,味道酸甜。溶液的澄清度、相對密度、pH值等均符合“中國藥典”2005年版二部葡萄糖酸鈣口服液項下有關的各項規定。

2.2 含量測定

精密量取上述不同工藝樣品各 5.0mL置錐形瓶中,加水稀釋成 100mL,加氫氧化鈣試液 15mL與鈣紫紅素指示劑 0.1g,用EDTA-2Na滴定液(0.05mol·L- 1)滴定至溶液自紫色轉變為藍色每毫升 EDTA-2Na滴定液(0.05mol·L- 1)相當于 2.42mg的C12H22CaO14·H2O。測定結果與不同廠家生產的葡萄糖酸鈣口服液相比較,結果見表2。

表2 不同廠家葡萄糖酸鈣口服液測定結果

2.3 低溫和長期穩定性試驗

將上述不同工藝成品,按照試驗要求觀察,結果表明:低溫和長期試驗條件下工藝I樣品有結晶析出,時間越長,結晶析出越多,并且Ca2+含量急劇下降;工藝Ⅱ樣品未發現結晶析出,質量在觀察期內穩定。可見工藝對該制劑有較大的影響,工藝Ⅱ的穩定性要優于工藝Ⅰ。見表3。

表3 低溫和長期試驗條件下穩定性考察結果

3 結晶析出原因

取 3份同樣結晶樣品溶液各 100mL,測定該結晶樣品溶液的中的Ca2+含量;另在各樣品中加入0.1molL- 1的鹽酸滴定液,致結晶溶解,測定Ca2+含量,結果見表4。

表4 滴定前后Ca2+的含量

從試驗結果可知,滴定前,溶液析出結晶, Ca2+含量下降,經分析結晶成分主要是CaCO3,加入0.1mol·L- 1的鹽酸滴定液,結晶溶解,溶液中 Ca2+含量升高,由此可見,造成該制劑結晶析出的主要原因是生成了CaCO3沉淀,來源主要是溶液中或空氣中的CO2溶解其中所致。

4 討論

4.1 這種制劑屬于過飽和溶液，在配置的步驟開始之前需要將這種溶液中的CO2

進行排除，防止CO2在實驗的過程中與其他的物發生反應，影響制劑的穩定性。同時實驗人員開展實驗步驟之前可以使用蒸餾水煮沸的方法將溶液中的其他雜質進行排除處理。其中在實驗環節中需要進行注意的是將加熱的時間控制的稍長一些，因為葡萄糖酸鈣這種物質屬于易溶于水的物質，實驗人員可以將加熱的時間控制在30分鐘左右，讓葡萄糖酸鈣與水進行充分的融合。通過實驗可以得到的結論是制備工藝Ⅱ要優于制備工藝Ⅰ。

4.2 實驗上的溶液制備工作人員需要將灌裝的溫度控制在40℃左右，這種溫度上的制定是為了讓制劑的穩定性得到良好的把持。同時實驗人員也需要將灌裝步驟上的使用時間進行控制，防止空氣中的 CO2與溶液中的鈣元素進行接觸，發生化學反應，導致溶液的穩定性或是溶液的潔凈度出現任何問題。

CaCO3(在75℃時100mL水中可溶解0.0018g),從而加速沉淀。灌裝溫度過高不利于操作,40℃左右比較適宜。

4.3 本品滅菌溫度用121℃流通蒸汽滅菌45min為宜,使晶核完全溶解,溫度不宜過高,否則易拉瓶蓋會松動,密封不好與空氣接觸造成結晶析出;滅菌時間不宜過長,因為溶液中含有糖份,溫度過高和時間過長糖會焦化,影響制劑口感。4.4 制劑的穩定性和原料的純度有很大的關系。原料不純,溶液易產生不溶性草酸鈣,從而導致溶液結晶析出,因而葡萄糖酸鈣粉在配制前應先溶解后過濾,進行預處理。

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