鹽酸美沙酮口服溶液沉淀研究

王大平，陳真文

(西南藥業股份有限公司，重慶 400038)

鹽酸美沙酮口服溶液沉淀研究

王大平，陳真文

(西南藥業股份有限公司，重慶 400038)

目的：研究鹽酸美沙酮口服溶液在臨床使用中產生的絮狀沉淀。方法：通過滴加酸堿試驗和沉淀溶解試驗來分析沉淀物質；通過凍融試驗，考察影響沉淀產生的因素。結果：沉淀是山梨酸鉀及其相關雜質與鹽酸美沙酮形成的復合物。結論：不同合成工藝、不同晶型的山梨酸鉀與鹽酸美沙酮的相容性不一致，通過改變山梨酸鉀廠家可解決沉淀問題。

鹽酸美沙酮口服溶液；沉淀；山梨酸鉀；凍融試驗

鹽酸美沙酮為μ阿片受體激動劑，屬于麻醉鎮痛藥。20世紀60年代初期在美國發現此藥具有治療海洛因依賴脫毒和替代維持治療的藥效作用，在以后的幾十年中取得了滿意的效果。1993年，我國衛生部頒布《阿片類成癮常用戒毒療法的指導原則》，美沙酮作為戒毒治療的首選藥物[1]。

但在近兩年的臨床應用中，筆者發現某些批次的鹽酸美沙酮口服溶液在貯存過程中，初期會在溶液中懸浮大量的絮狀沉淀，隨后在瓶底產生灰褐色的沉淀。為此，筆者展開了相應的研究。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

1.1.1 儀器

冰箱：楊子江BCD-212K型冰箱；微粒測定儀：天津康匯洪美科技有限公司，JWG-6A智能微粒檢測儀；高效液相：島津LC-20AT津；穩定性試驗箱：重慶永生試驗儀器廠，型號為SHH-250SD。

1.1.2 試劑

鹽酸美沙酮：天津市中央藥業有限公司；胭脂紅、檸檬黃：均為上海染料有限公司；山梨酸鉀，其中A廠家為廣西某生產企業提供，另一B廠家為湖南某生產企業提供；鹽酸：成都華邑藥用輔料制造有限責任公司；氫氧化鈉：重慶川東化工(集團)有限公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 美沙酮與鹽酸美沙酮的互變試驗

(1)取鹽酸美沙酮原料適量，用水溶解成含鹽酸美沙酮為1 mg/mL的溶液，先用1 mol/L氫氧化鈉適量進行滴加，再用1mol/L鹽酸適量進行滴加。

(2)取車間樣品(澄清溶液)，同法操作。

(3)取沉淀適量，加水使成懸浮液，先用1 mol/L氫氧化鈉適量進行滴加，在用1 mol/L鹽酸適量進行滴加。

1.2.2 沉淀溶解試驗

取沉淀適量，加水使成懸浮液，分為兩份，其中一份電爐加熱煮沸，再加1mol/L鹽酸適量，再煮沸；另一份先加1mol/L鹽酸適量，再用電爐加熱煮沸。

1.2.3 HPLC分析沉淀物質

配制山梨酸鉀溶液、鹽酸美沙酮溶液、沉淀溶解后的溶液，分析沉淀物質。按《中國藥典》2015版中收載的“鹽酸美沙酮口服液”質量標準方法，進樣分析色譜圖。

1.2.4 不同山梨酸鉀濃度、不同pH值對沉淀的影響

按處方配制樣品溶液1000 mL，分成10份，其中5份含山梨酸鉀為處方量，并將pH值調成3～7系列梯度；另5份含山梨酸鉀為處方量的2倍，并將pH值調成3～7系列梯度。山梨酸鉀為B廠家提供。具體樣品編號如表1。

表1 樣品pH值、山梨酸鉀濃度與對應編號

將上述溶液121℃，滅菌15min后，按化學藥物穩定性試驗指導原則進行試驗：每次循環是先于-20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天，循環3次。

1.2.5 不同廠家山梨酸鉀的研究

按處方配制10 L溶液，其中5L使用B廠家山梨酸鉀，另5L使用為A廠家山梨酸鉀(樣品批號為20160501)。其工藝均為先加熱煮沸定量的水，冷卻后再加原輔料。配制好的溶液進行凍融試驗，并分析不溶性微粒。

1.2.6 不同生產工藝對沉淀的影響

按處方配制10 L溶液，山梨酸鉀為A廠家的樣品。其中5L配制工藝采取先煮沸定量的純化水，待冷卻后再加原輔料，樣品批號為20160502；另5 L為先加熱煮沸純化水，趁熱溶解原輔料，樣品批號為20160503。配制好的溶液進行凍融試驗，并分析不溶性微粒。

山梨酸鉀為B廠家的樣品，同法操作。

1.2.7 穩定性試驗

將20160501、20160502、20160503樣品進行加速和長期穩定性試驗。

加速試驗的放置條件為：溫度40℃±2℃，濕度75%RH±5%RH。檢查外觀性狀、pH值、含量，不溶性微粒測定。

長期試驗的放置條件為：溫度25℃±2℃，濕度60%RH±5%RH。檢查外觀性狀、pH值、含量，不溶性微粒測定。

2 結果

2.1 美沙酮與鹽酸美沙酮的互變試驗結果

見表2。

表2 美沙酮與鹽酸美沙酮的互變試驗結果

2.2 沉淀溶解試驗結果

(1)沉淀混懸液140 mL，加熱，部分溶解，但出現灰黑色沉淀，再加1 mol/L鹽酸 20 mL，繼續加熱，灰黑色沉淀不溶。

(2)沉淀混懸液140 mL+1 mol/L鹽酸20 mL，沉淀不溶；電爐加熱煮沸，完全溶解。

2.3 HPLC法分析沉淀物質結果

配制山梨酸鉀為1.2 mg/mL的溶液，鹽酸美沙酮為1.0 mg/mL的溶液，沉淀按1.2.2中的方法，先加鹽酸再加熱溶解后，調pH值到6.0左右的溶液，過濾，按藥典收載的方法各取10μL進樣，色譜圖見圖1。

A為鹽酸美沙酮對照品；B為輔料；C為沉淀

圖1 沉淀色譜圖

Fig.1 Precipitation chromatogram

2.4 不同山梨酸鉀濃度和不同pH值對沉淀影響的結果

見表3。

表3 不同山梨酸鉀濃度和不同pH值的結果

2.5 不同廠家的山梨酸鉀的研究結果

見表4。

表4 不同廠家山梨酸鉀的研究結果

2.6 不同生產工藝的研究結果

見表5。

表5 不同生產工藝結果

2.7 穩定性試驗結果。

在加速和長期試驗6個月時，3批樣品均澄清透明，pH值、含量、不溶性微粒均在0月的數據左右波動。

3 討論

3.1 沉淀物質分析

鹽酸美沙酮在酸性條件下(7.0以下)，在水中的溶解度可達120 mg/mL。當加入氫氧化鈉使溶液的pH值在8.0以上后，鹽酸美沙酮變為美沙酮，后者的溶解度低于鹽酸美沙酮，因此溶液立刻渾濁，產生美沙酮沉淀；當再次加入鹽酸后，美沙酮全部變為鹽酸美沙酮而使溶液澄清。

山梨酸在水中微溶, 而山梨酸鉀(鈉)卻極易溶于水[2]。含絮狀沉淀的的鹽酸美沙酮口服液在剛加入氫氧化鈉時，沉淀絕大部分溶解，推測可能是沉淀中含的山梨酸生成了可溶性鈉鹽；繼續滴加氫氧化鈉，則由于鹽酸美沙酮變成了美沙酮而渾濁；當再滴加鹽酸時，溶液又因美沙酮變為鹽酸美沙酮而澄清；在此過程中，一直有一小部分灰黑沉淀，既不溶于酸，也不溶于堿。

由溶解實驗可知，先加熱，會使部分絮狀沉淀變為灰黑色沉淀，再加酸，灰黑色沉淀不溶解；而若先加酸，再加熱，則沉淀全部溶解。

由色譜圖可知，絮狀沉淀物經溶解過濾后經HPLC分析，其中的可溶解成分為山梨酸根和鹽酸美沙酮。

綜上所述，絮狀沉淀可分為兩部分，一部分是山梨酸鉀中引入的山梨酸與鹽酸美沙酮形成的可逆的復合物，另一部分可能是山梨酸鉀帶入的其他雜質與鹽酸美沙酮在高溫或其他情況下形成的不可逆的復合物。

3.2 影響沉淀產生的因素

絮狀沉淀為初步推測為山梨酸鉀及其相關雜質與鹽酸美沙酮形成的復合物，說明兩者的相容性在該工藝條件下不好。為此，筆者研究了不同山梨酸鉀濃度、不同pH值對沉淀的影響。由2.4的結果可知，pH值、山梨酸鉀濃度等均是影響沉淀形成的重要因素，原因是：pH值越低，或山梨酸鉀濃度越高，其山梨酸鉀中含山梨酸及雜質的量就越大，越易形成絮狀沉淀。

回顧之前的生產情況，發現一個現象：出現絮狀沉淀的批次均在2015年9月后，該時間點剛好是山梨酸鉀由廣西某廠家(A廠家)更換為湖南某廠家(B廠家)的時間點。進一步分析兩個廠家的原料檢驗報告可知，A廠家的山梨酸鉀為“白色顆粒”，B廠家的山梨酸鉀為“類白色結晶粉末”；同時前者在水中的溶解速度快，而后者的溶解速度慢。由此推測，兩廠家產品的合成工藝、晶型不一致而導致結果不一致，由2.5的結果可知，A廠家的山梨酸鉀與鹽酸美沙酮相容性良好，其配制的產品經凍融后澄清透明；而B廠加家配制的產品經凍融后渾濁。

一般而言，溫度也是一個影響化學反應的重要因素。由2.6可知，B廠家的山梨酸鉀受溫度的影響大，而A廠家幾乎不受溫度的影響。

由穩定性研究可知，用A廠家的山梨酸鉀進行配制，其pH值控制在6.5左右時，可解決鹽酸美沙酮口服溶液出現絮狀沉淀的質量問題，保障臨床用藥的安全有效。

[1] 徐雪榮,趙龍飛.鹽酸美沙酮口服液應用淺析[J].新疆醫學,2013,43:107-109.

[2] 侯惠民.藥用輔料應用技術[M].2版.北京:中國醫藥科技出版社，2002：351-352.

(本文文獻格式：王大平，陳真文.鹽酸美沙酮口服溶液沉淀研究[J].山東化工,2017,46(7):48-51.)

The precipitation Study on Methadone Hydrochloride Oral Solution

WangDaping,ChenZhenwen

(Southwest Pharmaceutical Co.,Ltd.,Chongqing 400038,China)

Objective: To study the flocculent precipitate of methadone hydrochloride oral solution . Methods: The precipitated substances were analyzed by dropping acid-base test and precipitation dissolution test. The factors influencing the precipitation were investigated by freeze-thawing test. Results: Precipitation is a complex of potassium sorbate and its related impurities with methadone hydrochloride. Conclusion: The potassium sorbate of different synthesis process, different crystal form and methadone hydrochloride compatibility is inconsistent,and the problem can be solved by changing the potassium sorbate manufacturers。

methadone hydrochloride oral solution;precipitation;potassium sorbate;freeze-thaw test

2017-02-21

王大平(1975—)，女，重慶人，中級工程師，從事藥品工藝技術管理工作。

TQ463

A

1008-021X(2017)07-0048-04