氧雜三螺環化合物的簡便合成

李正義, 沈銀凱, 朱美蘭, 殷 樂, 孫小強*

(1. 常州大學 石油化工學院，江蘇 常州 213164； 2. 常州四藥制藥有限公司，江蘇 常州 213004)

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氧雜三螺環化合物的簡便合成

李正義1, 沈銀凱1, 朱美蘭2, 殷 樂1, 孫小強1*

(1. 常州大學 石油化工學院，江蘇 常州 213164； 2. 常州四藥制藥有限公司，江蘇 常州 213004)

以環酮和季戊四醇為原料，磷鎢酸為催化劑，在甲苯中回流分水反應合成了系列氧雜三螺環化合物(3a～3h)，其中5,9,14,17-四氧雜三螺[3.2.2.310.27.24]十七烷(3a)和7,11,18,21-四氧雜-3,15-二硫雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3f)為新化合物，其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。并以3c的合成為模板反應，對反應條件進行了優化。

環酮; 季戊四醇; 磷鎢酸; 催化; 氧雜三螺環; 合成

多螺環化合物是一種由兩個或更多個螺原子連接三個或更多個環組成的有機化合物。由于復雜的構象以及獨特的剛性結構，使得這類化合物在光學材料、醫藥、農藥等領域起著重要的作用[1-5]，因此，設計并合成結構多樣的多螺環化合物一直是有機合成領域的熱點[6-8]。尤其是雜原子(N， O， S)摻雜的多螺環化合物，雜原子上的孤對電子和強的電負性使其表現出更多新的結構特點和性能[9-11]。其中氧雜多螺環化合物的合成大多較為困難，盡管已有文獻報道利用季戊四醇與環酮雙縮脫水環化為氧雜三螺環化合物的合成提供了一條簡便途徑，但仍存在諸多弊端且缺乏系統性研究。如該反應需要以可膨脹石墨[12]、纖維素硫酸[13]作催化劑或在SO3H-功能化離子液體IL [PsPy] [OTf][14]中進行，因此存在著催化劑制備復雜、成本相對偏高、后處理繁瑣等缺點。Peng等[15]在微波照射下，利用磷鎢酸在乙腈中催化合成了6,10,16,19-四氧雜三螺[4.2.2.411.28.25]十九烷和7,11,18,21-四氧雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷，但微波反應對設備要求較高，不易工業化生產，因此開發一種經濟、簡便、易于工業化的氧雜多螺環化合物合成方法具有重要的意義。

Scheme1

本文以環酮和季戊四醇(2)為原料，甲苯為帶水劑，在磷鎢酸催化下合成了8個氧雜三螺環化合物(3a～3h, Scheme 1)，其中5,9,14,17-四氧雜三螺[3.2.2.310.27.24]十七烷(3a)和7,11,18,21-四氧雜-3,15-二硫雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3f)為新化合物，其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。并以3c的合成為模板反應，對反應條件進行了優化。該合成方法一步高效構建了氧雜三螺環骨架，為該類多螺環化合物的合成提供了一種簡便的途徑。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；AVANCE 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Agllent 6540型質譜儀。

柱層析用硅膠，青島海洋化工有限公司；所用試劑均為分析純。

1.23a～3h的合成(以3c的合成為例)

在帶有回流裝置的三口瓶中依次加入環己酮1.47 g(15 mmol)，21.02 g(7.5 mmol)，甲苯20 mL和催化量的磷鎢酸(2wt%)，分水器分水，攪拌下回流反應3 h。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10]純化得3c1.89 g。

用類似方法合成3a,3b,3d～3h。

5,9,14,17-四氧雜三螺[3.2.2.310.27.24]十七烷(3a)： 白色固體，收率92%, m.p.128～130 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.66(s, 8H, CH2), 2.23(t,J=8.1 Hz, 8H, CH2), 1.79～1.68(m, 4H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 101.9, 64.6, 32.2, 11.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H21O4{[M+H]+}241.144 0, found 241.144 2。

6,10,16,19-四氧雜三螺[4.2.2.411.28.25]十九烷(3b)： 白色固體，收率88%, m.p.135～136 ℃(137 ℃[16]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.72(s, 8H, CH2), 1.86(t,J=7.2 Hz, 8H, CH2), 1.68～1.63(m, 8H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 110.7, 65.4, 34.8, 32.4, 23.5。

7,11,18,21-四氧雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3c)： 白色固體，收率85%, m.p.114～115 ℃(114 ℃～115 ℃[17]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.73(s, 8H, CH2), 1.73(t,J=6.3 Hz, 8H, CH2), 1.55～1.47(m, 8H, CH2), 1.43～1.37(m, 4H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 110.7, 65.4, 34.8, 32.4, 23.5。

8,12,20,23-四氧雜三螺[6.2.2.613.210.27]二十三烷(3d)： 白色固體，收率80%, m.p.116～117 ℃(116～118 ℃[18]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.69(s, 8H, CH2), 1.88(t,J=5.7 Hz, 8H, CH2), 1.54～1.49(m, 16H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 102.9, 63.6, 35.5, 33.0, 29.3, 21.7。

3,7,11,15,18,21-六氧雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3e)： 白色固體，收率89%, m.p.182～184 ℃(185～186 ℃[19]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.76(s, 8H, CH2), 3.70(t,J=5.7 Hz, 8H, CH2), 1.88(t,J=5.4 Hz, 8H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 96.3, 64.6, 63.2, 33.4, 33.0。

7,11,18,21-四氧雜-3,15-二硫雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3f)： 白色固體，收率87%, m.p.128～130 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.72(s, 8H, CH2), 2.66(t,J=5.7 Hz, 8H, CH2), 2.06(t,J=5.7 Hz, 8H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 95.9, 61.9, 33.0, 31.9, 24.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H25O4S2{[M+H]+}333.119 4, found 333.118 7。

3,15-二甲基-7,11,18,21-四氧雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3g)： 白色固體，收率78%, m.p.90～91 ℃(88～89 ℃[20]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.76(s, 4H, CH2), 3.70(s, 4H, CH2), 2.18～2.14(m, 4H, CH2), 1.57～1.53(m, 4H, CH2), 1.44～1.16(m, 8H, CH2), 1.12～1.07(m, 2H, CH), 0.90(d,J=6.3 Hz, 6H, CH3);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 98.6, 63.5, 63.3, 32.8, 31.9, 31.8, 30.7, 21.7。

3,15-二叔丁基-7,11,18,21-四氧雜三螺[5.2.2.512.29.26]二十一烷(3h)： 白色固體，收率72%, m.p.184～185 ℃(182～183 ℃[21]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.75(s, 4H, CH2), 3.70(s, 4H, CH2), 2.27～2.23(m, 4H, CH2), 1.64～1.60(m, 4H, CH2), 1.31～1.12(m, 8H, CH2), 1.05～0.98(m, 2H, CH), 0.85(s, 18H, CH3);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 98.5, 63.6, 63.3, 47.6, 32.9, 32.5, 32.3, 27.7, 23.3。

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

以環己酮(1c)與2的反應為模型，分別考察催化劑和帶水劑種類、催化劑用量以及醇酮配比對3c收率的影響。

(1) 催化劑

1c(15 mmol)，反應時間3 h，其余反應條件同1.2，考察催化劑對3c收率的影響，結果見表1。以四氯化錫為代表的路易斯酸催化效果較差(36%)，其它質子酸具有相對較好的催化效果(68～85%)，其中磷鎢酸為催化劑時3c收率最高(85%)，因此選擇磷鎢酸作為催化劑。

表1 催化劑對3c收率的影響

(2) 催化劑用量

1c(15 mmol)，以磷鎢酸為催化劑，其余反應條件同1.2，考察催化劑用量對3c收率的影響，結果見表2。隨著磷鎢酸的增加，產物收率相應提高，當催化劑增加到2.5wt%時，達到最佳狀態(86%)，繼續添加磷鎢酸的量，催化效率不再提高。由于2wt%用量時3c收率已達到85%，因此，從經濟的角度出發，磷鎢酸的用量以2wt%為宜。

表2 催化劑用量對3c收率的影響

(3) 帶水劑

1c(15 mmol)，以2wt%磷鎢酸為催化劑，其余反應條件同1.2，考察帶水劑對3c收率的影響，結果見表3。由于環己酮的反應活性較低，以環己烷為帶水劑時，回流溫度較低，脫水效果不理想(68%)；以甲苯為帶水劑時，回流溫度升高，脫水效果較好(85%)；繼續升高回流溫度，以氯苯或二甲苯為帶水劑時，3c收率反而下降(70～71%)，可能是由于溫度過高時環己酮易隨帶水劑一同逸出所致。因此，選擇甲苯為帶水劑。

表3 帶水劑對3c收率的影響Table 3 Effect of solvent on the yield of 3c

(4) 醇酮配比

2(7.5 mmol)，以2wt%磷鎢酸為催化劑，甲苯為帶水劑，其余反應條件同1.2，考察醇酮配比對3c收率的影響，結果見表4。隨著環己酮用量的增加，產品收率也相應提高，當醇酮物質的量比為1 ∶2時，收率達到最高(85%)，進一步增加環己酮的用量，收率逐漸下降，并且副反應增多。因此，醇酮物質的量比以1 ∶2為宜。

表4 醇酮物質的量比對3c收率的影響

2.2 底物拓展

以2wt%磷鎢酸為催化劑，甲苯為帶水劑，醇酮物質的量比為1 ∶2，進行底物拓展，實驗結果見Scheme 1。結果表明，該方法具有良好的底物適應性(72%～92%)，且環酮大小、摻雜原子和環上取代基的電子效應對反應具有一定的影響。環酮越小，反應活性越高(3a>3b>3c>3d)；摻雜原子的電負性越強，對應的環酮反應活性越高(3e>3f)；環上取代基供電子能力越強，反應活性越低(3g>3h)。

以環酮和季戊四醇為原料，甲苯為帶水劑，在磷鎢酸催化下一步高效構建了氧雜三螺環骨架，合成了系列氧雜三螺環化合物3a～3h，其中2個為新化合物。對反應條件進行了優化，最佳反應條件為：以2wt%磷鎢酸為催化劑，甲苯為帶水劑，醇酮物質的量比為1 ∶2。該合成方法具有較好的底物適應性(72～92%)，環酮大小、摻雜原子和環上取代基的電子效應對反應具有一定的影響。

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The Convenient Synthesis of Oxatrispirocyclic Compounds

LI Zheng-yi1, SHEN Yin-kai1, ZHU Mei-lan2, YIN Yue1, SUN Xiao-qiang1*

(1. School of Petrochemical Engineering， Changzhou University， Changzhou 213164, China；2. Changzhou Siyao Pharmaceuticals Co., Ltd.， Changzhou 213004, China)

A series of oxatrispiro derivatives(3a～3h) were prepared by reflux of pentaerythritol with cyclic ketones in toluene using phosphotungstic acid as the catalyst. Among them, 5,9,14,17-tetraoxatrispiro [3.2.2.310.27.24]heptadecane(3a) and 7,11,18,21-tetraoxa-3,15-dithiatrispiro [5.2.2.512.29.26]henicosane(3f) were new compounds. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI). The reaction conditions were optimized using synthesis of3cas the template reaction.

cyclic ketone; pentaerythritol; phosphotungstic acid; catalysis; oxatrispirocycle; synthesis

2017-03-06;

： 2017-07-19

國家自然科學基金資助項目(21572026)； 江蘇省高校自然科學研究重大項目(14KJA150002)； 江蘇省先進催化與綠色制造協同創新中心資助項目(ACGM2016-06-05)。

李正義(1979-)，男，漢族，江蘇揚州人，博士，主要從事有機合成及催化的研究。 E-mail: zyli@cczu.edu.cn

孫小強，教授， E-mail: sunxiaoqiang@yahoo.com

O624.42； O621.3

： ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.09.17049