鹽酸莫西沙星片處方篩選及制備工藝的優(yōu)化

鮑海川

(魯南制藥集團 山東新時代藥業(yè)有限公司，山東 臨沂 273400)

鹽酸莫西沙星片處方篩選及制備工藝的優(yōu)化

鮑海川

(魯南制藥集團 山東新時代藥業(yè)有限公司，山東 臨沂 273400)

研究探討鹽酸莫西沙星片的處方篩選及制備工藝的優(yōu)化。以崩解時限作為研究的考察指標，采用正交試驗考察處方中預膠化淀粉用量、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na)用量以及微晶纖維素(MCC)的用量對不同處方鹽酸莫西沙星片崩解時限的影響。并將根據結果自制的鹽酸莫西沙星片與市售藥物進行體外溶出實驗對比，觀察與市售藥物溶出的不同。當MCC用量為20.0%，CCMC-Na用量為2.5%，預膠化淀粉的用量為10.0%時鹽酸莫西沙星片的崩解時限低于3min，而溶出也與市售鹽酸莫西沙星片的溶出基本一致。本次研究對鹽酸莫西沙星片的處方進行優(yōu)化，效果較好，達到《中國藥典》規(guī)定的要求。

鹽酸莫西沙星片；處方篩選；制備工藝；優(yōu)化實驗

鹽酸莫西沙星是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。鹽酸莫西沙星在體外顯示出對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團菌有廣譜抗菌活性。抗菌作用機制為干擾Ⅱ、Ⅳ拓撲異構酶。拓撲異構酶是控制DNA拓撲和在DNA復制、修復和轉錄中的關鍵酶。其殺菌曲線表明，鹽酸莫西沙星是具有濃度依賴性的殺菌活性。最低殺菌濃度和最低抑菌濃度基本一致。鹽酸莫西沙星對β-內酰胺類和大環(huán)內酯類抗生素耐藥的細菌亦有效。通過感染的實驗動物模型證實，鹽酸莫西沙星內活性高。莫西沙星片的適應癥為治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18歲)，如：急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作，社區(qū)獲得性肺炎，以及皮膚和軟組織感染[1]。本次研究主要是通過研究探討鹽酸莫西沙星片的處方篩選及制備工藝的優(yōu)化。方法如下所示。

1 儀器與試劑

1.1 試劑

鹽酸莫西沙星原料藥(南京優(yōu)科制藥有限公司)，微晶纖維素(廠家：明臺化工股份有限公司)、預膠化淀粉(廠家：卡樂康)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(廠家：安徽山河藥用輔料有限公司)、硬脂酸鎂(廠家：安徽山河藥用輔料有限公司)、聚維酮(廠家：ISP chemicals LLC USA )。以上輔料均為藥用級別。

1.2 儀器

單沖旋轉壓片機(型號：DP30A廠家：國藥龍立)、智能崩解測試儀(型號：ZB-1D廠家：天津市天大天發(fā)科技有限公司)、溶出儀(型號：FADT-1200RC廠家：上海富科思分析儀器有限公司)、可見紫外分光光度計(型號：DV-2401PC廠家：SHIMADZU)、脆碎度測定儀(型號：FT-2000A廠家：天津市天大天發(fā)科技有限公司)、水分測定儀(型號：DYK-1廠家：上海德巖儀器儀表廠)、包衣機(型號：BY-200廠家：泰州市博精制藥機械有限公司)。

2 研究方法

根據查閱相關文獻[2]發(fā)現，鹽酸莫西沙星片主藥為鹽酸莫西沙星原料藥，主要輔料為微晶纖維素、預膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂組成。輔料的比例以及組成對該分散片的崩解時限影響很大，因此本次實驗設計將微晶纖維素、預膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量作為變量，將崩解時限作為觀察指標，采用正交試驗L9(33)正交表設計成三因素三水平的正交試驗，根據崩解時間篩選處方。具體設計見表1所示。

表1 正交試驗設計表

2.1 鹽酸莫西沙星片的制備

稱取鹽酸莫西沙星和處方量的其他輔料，分別過80目篩，將鹽酸莫西沙星、微晶纖維素和預膠化淀粉混勻，用水制軟材，制粒，在40℃烘箱中干燥2 h，整粒，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得。

2.2 崩解時限觀察

按選定處方制備的普通片3批，每批取6片，置于崩解儀、(37±1)℃純化水中上下往復振搖，同時進行計時，3min內應全部崩解，并完全通過2號篩網。

2.3 溶出度實驗

分別取自制鹽酸莫西沙星片的普通片，按照《中國藥典》中的規(guī)定[3]，采用第二法對其進行溶出度實驗。溶出時以0.1 mol/L的鹽酸溶液900 mL為溶出介質，轉速為50r/min，分別在5、10、15、30、45、60min時取溶出溶出液，將取出的溶出液用微孔濾膜濾過，使用紫外分光光度法在293 nm下進行含量測定。并根據對照品所測得含量曲線計算溶出度。

2.4 處方驗證

按優(yōu)選的處方工藝制備鹽酸莫西沙星片 3 批，每批取 6 片，考察崩解時限。

3 結果

3.1 正交試驗結果

結果見表2。

表2 正交試驗結果

實驗時的崩解時限應該以時間低者為最好，由上述實驗結果可以看出，MCC用量、預膠化淀粉的用量以及CCMC-Na用量對崩解時限影響由大到小依次是預膠化淀粉用量>CCMC-Na用量>MCC用量。即預膠化淀粉用量對崩解時限的影響最大，其次是CCMC-Na用量，而MCC對崩解時限影響最低。并且三種輔料對鹽酸莫西沙星片片的崩解具有顯著影響。根據表2可以知道最佳的處方應該為A3B3C3。即當預膠化淀粉用量為10.0%，CCMC-Na用量為2.5%，MCC的用量為20.0%時茵梔黃分散片的崩解時限低于3min，效果最好。

3.2 自制片與市售普通片溶出對比

按優(yōu)選的處方工藝，在相對濕度小于60%的環(huán)境下制備自制片樣品3批，分別于溶出時5、10、15、30、45、60min時取溶出液進行紫外測定，根據結果做如圖1所示。

圖1 自制片與市售片溶出對比

4 討論

莫西沙星片的適應癥為治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18歲)，如：急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作，社區(qū)獲得性肺炎，以及皮膚和軟組織感染。莫西沙星口服后可以很快被幾乎完全吸收。絕對生物利用度總計約91%。在50～1200mg單次劑量和每日600mg連服10天的藥代動力學顯示出呈線性關系。3天內達穩(wěn)態(tài)。口服400mg后0.5～4h達到峰值3.1mg/L。每日一次400mg口服后達到穩(wěn)態(tài)時其峰濃度和谷濃度分別為3.2mg/L和0.6mg/L。給予莫西沙星同時進食能稍延長達峰時間約2h并減少峰濃度約16%。吸收范圍不變。由于AUC/MIC主要是預測喹諾酮的抗菌效果，該影響與臨床無關，因此，莫西沙星給藥不受進食影響。

莫西沙星在下列組織中達到高濃度:如肺(肺泡液、肺泡巨噬細胞、支氣管組織)，竇(篩竇、上頜竇、鼻息肉)和炎癥損傷(斑蝥皰疹液)，其藥物濃度超過血藥濃度。組織間液的有很高的游離藥物濃度(唾液、肌肉內、皮下)。

本次研究主要是通過研究探討鹽酸莫西沙星片的處方篩選及制備工藝的優(yōu)化。通過研究發(fā)現，處方中預膠化淀粉用量、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉用量以及微晶纖維素的用量對不同處方鹽酸莫西沙星片崩解時限的影響很大，因此本次研究通過正交試驗的方法對處方中的預膠化淀粉用量、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉用量、微晶纖維素的用量進行優(yōu)化設計。通過結果分析可知，當MCC用量為20.0%，CCMC-Na用量為2.5%，預膠化淀粉的用量為10.0%時鹽酸莫西沙星片的崩解時限低于3min，而溶出也比市售鹽酸莫西沙星片的溶出基本一致。由此可見，本次研究對鹽酸莫西沙星片的處方進行優(yōu)化，效果較好，達到《中國藥典》規(guī)定的要求。

[1] 孟靜娟.新抗生素莫西沙星國內外研究應用最新進展[J].微生物學雜志,2007,27(5):98-101.

[2] 羅明生，高文惠.藥用輔料大全[M].四川：科學技術出版社，1993:73.

[3] 國家藥典委員會.中國藥典[M].2015 年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:附錄ⅩA～ⅩC.

The Research of Moxifloxacin Hydrochloride by Prescription Screening and Optimization of Preparation Process

BaoHaichuan

(Lunan Pharmaceutical Group,Shandong New Time Pharmaceutical Co.,Ltd.,Linyi 273400,China)

Through the research of moxifloxacin hydrochloride by prescription screening and optimization of preparation process.To study the disintegration time limit as examining index,orthogonal test to investigate the prescription in the gel starch dosage,the dosage of crosslinking carboxymethyl cellulose sodium,and the amount of microcrystalline cellulose with different prescription moxifloxacin hydrochloride tablet disintegration time limit. And according to the results of moxifloxacin hydrochloride with commercially available drug dissolution in vitro experimental comparison,observation and commercially available drug dissolution. When the dosage of MCC is 20.0%,CMC - Na dosage was 2.5%,the dosage of 10.0% in the process of the starch gel moxifloxacin hydrochloride tablet disintegration time limit when less than 3min,and dissolution of moxifloxacin hydrochloride sold than the dissolution.This study prescription of moxifloxacin hydrochloride tablets was optimized,the effect is better,to achieve the requirements of the "Chinese pharmacopoeia".

moxifloxacin hydrochloride;prescription screening;preparation process;optimize the experimental

2017-04-05

鮑海川(1987—)，男，山東臨沂人，大學本科，研究方向：藥學。

TQ463+.24

A

1008-021X(2017)11-0051-02