正交試驗設計法優化泛昔洛韋分散片處方的研究

于麗麗

(魯南制藥集團山東新時代藥業有限公司，山東 臨沂 273400)

正交試驗設計法優化泛昔洛韋分散片處方的研究

于麗麗

(魯南制藥集團山東新時代藥業有限公司，山東 臨沂 273400)

通過正交試驗對泛昔洛韋分散片處方進行優化，為該處方的設計提供依據。以崩解時限作為研究的考察指標，采用正交試驗考察交聯聚維酮(PVPP)濃度、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30濃度以及羧甲淀粉鈉(CMS-Na)的用量對不同處方泛昔洛韋分散片崩解時限的影響。并根據結果將自制的泛昔洛韋分散片與市售藥物進行體外溶出實驗對比，觀察與市售藥物溶出的不同。通過正交試驗優化后得到的最佳處方是：當內加PVPP濃度為5%，PVP-K30濃度為1.0%，CMS-Na的用量為5.0%時泛昔洛韋分散片的崩解時限低于3min，而溶出也比市售泛昔洛韋分散片的溶出效果好。本次研究對泛昔洛韋分散片的處方進行優化，效果較好，達到《中國藥典》規定的要求。

泛昔洛韋分散片；正交試驗；處方優化；研究

泛昔洛韋(Famciclovir)是臨床上運用效果較好的一種抗病毒藥物，具有療效好、毒性低等特點。在臨床上主要用于治療Ι型和Π型皰疹、水痘、帶狀皰疹、乙型肝炎病毒等疾病，并且經過長期的研究發現，長期服用本藥并無特殊不良反應。因此，泛昔洛韋已成為臨床治療上述感染,特別是重癥感染的首選藥物之一[1]。泛昔洛韋是噴昔洛韋(penciclovir)的6-脫氧衍生物的二乙基酰脂，分子式為C14H19N5O4，由于其口服吸收好，生物利用度高，故替代噴昔洛韋。其進入人體內后迅速轉變成噴昔洛韋，噴昔洛韋可被病毒編碼的胸苷激酶磷酸化成OCV單磷酸，再經宿主的磷酸化成為噴昔洛韋三磷酸鹽，三磷酸鹽在病毒感染的細胞內迅速形成，緩慢代謝，致半衰期延長[2]，參與HBV DNA-p的三磷酸鳥苷(Pgtp)競爭，并進入DNA，作用于DNA合成的起始和延伸步驟，抑制DNA的合成，對水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒1型和2型和HBV均有較強的抑制作用。而分散片不但具有普通片劑穩定性、還具有便于攜帶的優點，除此之外還具有吸收快、不良反應小、服用方便等獨特性能，目前已經成為臨床藥物劑型研究的重點[3]。分散片特別適合于老人、小孩及吞咽困難患者服用。因此，本次研究主要是通過正交試驗對泛昔洛韋分散片處方進行優化，為該處方的設計提供依據。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

單沖旋轉壓片機(型號：DP30A廠家：國藥龍立)、智能崩解測試儀(型號：ZB-1D廠家：天津市天大天發科技有限公司)、溶出儀(型號：FADT-1200RC廠家：上海富科思分析儀器有限公司)、可見紫外分光光度計(型號：DV-2401PC廠家：SHIMADZU)、高效液相色譜(HPLC)儀(型號：e2695 廠家：waters)。

1.2 試劑

泛昔洛韋(廠家：麗珠醫藥集團股份有限公司,批號:20161211)；市售鹽酸泛昔洛韋普通片(諾克，廣東萬基藥業有限公司，批號161009)；MCC(廠家：明臺化工股份有限公司)、PVP-K30(廠家：ISP TECHNOLOGIES，INC 美國)、PVPP(廠家：ISP chemicals LLC USA)、CMS-Na(廠家：安徽山河藥用輔料有限公司)、硬脂酸鎂(廠家：安徽山河)。以上輔料均為藥用級別。

2 研究方法

2.1 處方設計

根據查閱相關文獻[4-5]發現，泛昔洛韋分散片主藥為泛昔洛韋，主要輔料為MCC 、PVP-K30、PVPP、CMS-Na、硬脂酸鎂組成。輔料的比例以及組成對該分散片的崩解時限影響很大，因此本次實驗設計將PVP-K30、PVPP、CMS-Na的用量作為變量，將崩解時限作為觀察指標，采用正交試驗L9(33)正交表設計成三因素三水平的正交試驗,根據崩解時限篩選處方。具體設計見表1所示。

表1 正交試驗設計表

2.2 分散片的制備

按照處方量稱取適量氣流粉碎后的泛昔洛韋，以泛昔洛韋為基礎，按照等量遞加法依次加入處方中各輔料，混合均勻，加入適量粘合劑制軟材，20目篩制粒，60℃干燥2 h，20目篩整粒，將整粒后的干顆粒與外加量崩解劑混合均勻，再加入1%硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。

2.3 崩解時限觀察

按選定處方制備的分散片3批，每批取2片，置于100mL、(20±1)℃蒸餾水中，振搖，3min內應全部崩解，其混懸液應能完全通過2號篩[6]。

2.4 溶出度觀察

溶出時以水900 mL為溶出介質，轉速為100r/min，分別在5、10、15、30、45、60min時取樣，濾過，精密量取續濾液適量，加水稀釋制成每1 mL中約含25μg泛昔洛韋的溶液，使用中國藥典規定的紫外分光光度法，在305 nm的波長處測定吸收度;以外標法計算每片的溶出度[7]。

3 結果

3.1 正交試驗結果

表2 正交試驗結果

表2(續)

實驗時的崩解時限應該以時間低者為最好，由上述實驗結果可以看出，PVPP濃度、PVP-K30濃度以及CMS-Na用量對崩解時限影響由大到小依次是PVPP濃度>CMS-Na用量>PVP-K30濃度。即PVPP濃度對崩解時限的影響最大，其次是CMS-Na用量，而PVP-K30濃度對崩解時限影響最低。根據表2可以知道最佳的處方應該為A3B1C1。即PVPP濃度為10%，PVP-K30濃度為2.5%，CMS-Na用量為1%。

3.2 自制分散片與市售普通片溶出對比

選優選的處方工藝，在相對濕度小于60%的環境下制備分散片樣品1批，分別于溶出時5、10、15、30、45、60min時取溶出液進行紫外測定，根據結果做如圖1所示。

圖1 自制分散片與市售普通片溶出對比

4 討論

分散片系指在水中可迅速崩解均勻分散的片劑。相對于普通片劑、膠囊劑等固體制劑，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特點。它具有制備簡單、服用方便，能降低藥物的不良反應、提高藥物生物利用度等優點。普通片劑或膠囊劑存在著崩解速度慢的缺點，對藥物的吸收有一定的影響。分散片在19～21℃水中一般3min內完全崩解，大大地提高了藥物的吸收度。分散片速崩是由于所選擇的崩解劑具有不溶于水(可不完全溶于水)與吸濕性強的特點，水分子通過毛細管作用或膨脹作用滲透進入片劑之中，吸水后粉粒膨脹而不溶解，不形成膠體溶液，不至于阻礙水分子的繼續滲入而影響片劑的進一步崩解。分散片使藥物的達峰峰度增加，達峰時間縮短，這些將會帶來臨床療效上的優勢[8]。

本次研究主要探討正交試驗對泛昔洛韋分散片處方進行優化，為該處方的設計提供依據。本處方選用PVPP、CMS-Na為崩解劑，而稀釋劑微晶纖維素也具有一定崩解作用。但是經過相應的實驗發現PVP-K30、PVPP、CMS-Na的用量對該分散片的崩解影響很大，因此本次研究采用正交試驗的方法將PVP-K30、PVPP、CMS-Na的用量設為變量，通過研究發現，PVPP用量對該分散片的崩解影響最大，其次是CMS-Na用量，而PVP-K30濃度對崩解時限影響最低。通過研究找到了最佳的處方工藝。并進行自制分散片與市售普通片的溶出對比。溶出效果較好，值得推廣使用。

[1] 陳新謙,金有豫,湯 光.新編藥物學[M].15版.北京:人民衛生出版社,2003:131.

[2] 徐玉紅,李玉珍,陳曉凱,等.鹽酸伐昔洛韋分散片的研制[J].中國藥師,2004,12(8):606.

[3] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典(二部)[S].2005年版.北京:化學工業出版社,2005:附錄6、73.

[4] 雷同康.分散片的處方和工藝[J].中國醫藥工業雜志,1999,30(2):87.

[5] 姚敦武,何清林,肖德華.加替沙星分散片處方及制備工藝研究[J].中國藥房,2006,17(9):659.

[6] 韓國柱,李紹興,陸 春,等.口服泛昔洛韋治療生殖器皰疹[J].中華皮膚科雜志,1999,32(3): 212-213.

[7] 孫 劍.慢性乙型肝炎核苷類似物治療過程中耐藥性的產生及防治[J].國外醫學內科學分冊,1998,25(10): 422-425.

[8] 陳祥生,崔盤根.國產泛昔洛韋與阿昔洛韋治療帶狀皰疹的多中心臨床試驗[J].中華皮膚科雜志,2000,33(1): 65-66.

(本文文獻格式：于麗麗.正交試驗設計法優化泛昔洛韋分散片處方的研究[J].山東化工,2017,46(11):18-19,26.)

Study on Optimization of Famciclovir Dispersible Tablets Prescription by Orthogonal Experimental Design

YuLili

(Shandong Newtime Pharmaceutical Limited Company,Linyi 273400,China)

To improve the famciclovir dispersible tablet prescription through the orthogonal test, provide the basis for design of the prescription. To research the disintegration time as examining index,through the orthogonal test,examining the influence on disintegration time in famciclovir dispersible tablets prescription,by PVPP concentration and the concentration of PVP K30- as well as the dosage of CMS - Na. And according to the results of dissolution in vitro experiments, observe the difference betweeen homemade famciclovir dispersible tablets and commercially available drug in vitro experiments.The best prescription was optimized through orthogonal test: when the PVPP concentration was 5%, the concentration of PVP K30-1.0%,the amount of CMS - Na was 5.0% of generic famciclovir dispersible tablet disintegration time is lower than 3min,and the dissolution effect is better than generic ever sold dispersible tablet. To study and optimize the famciclovir dispersible tablet prescription,the effect is good,reach the requirements of the "Chinese pharmacopoeia".

famciclovir dispersible tablet; the orthogonal test;the prescription optimization

2017-04-11

于麗麗(1985—)，女，黑龍江人，大學本科，研究方向：藥學。

TQ016.1

A

1008-021X(2017)11-0018-02