手足口病毒分型及藥物干預對免疫功能的影響

鐘少龍

(揭陽市人民醫院感染科，廣東 揭陽 522010)

手足口病毒分型及藥物干預對免疫功能的影響

鐘少龍

(揭陽市人民醫院感染科，廣東 揭陽 522010)

目的探討三種不同手足口病病毒分型與免疫功能的關系及分析藥物干預效果。方法選取2014年7月至2016年4月在揭陽市人民醫院住院的172例手足口病患兒作為研究對象，將其按照病毒分型分為EV71型組、CoxA 16型組及普通型組，分析不同病毒分型患兒T淋巴細胞亞群因子、免疫球蛋白及補體變化、熱毒寧聯合利巴韋林治療后上述指標的變化。結果EV71型組、普通型組的3A期患兒CD3+和CD4+顯著低于1期、2期患兒(t=5.05～9.03，均P<0.05)，而3A期患兒的CD8+顯著高于1期、2期患兒(t=4.89～8.87，均P<0.05)；CoxA 16型組顯效率顯著高于EV71型組、普通型組(χ2值分別為5.32、6.36，均P<0.05)，三組的總有效率差異無統計學意義(P>0.05)；治療5天后，EV71型組CD3+、CD4+/CD8+顯著低于CoxA 16型組、普通型組(t=4.82～6.02，均P<0.05)，而IgM顯著高于CoxA 16型組、普通型組(t=6.91～10.04，均P<0.05)；治療5天后，CoxA 16型組IgA顯著高于EV71型組、普通型組(t=4.88～5.29，均P<0.05)，而CD8+顯著低于EV71型組、普通型組(t=5.81～7.71，均P<0.05)；各組患者在不良反應發生率方面，差異無統計學意義(χ2=1.07，P>0.05)。結論EV71型手足口病患兒免疫功能紊亂更為嚴重，采用熱毒寧聯合利巴韋林治療后，CoxA 16型病毒患兒免疫功能恢復更快。

手足口病；病毒分型；免疫功能；重組人干擾素α-2b；熱毒寧；利巴韋林

手足口病是由多種腸道病毒導致的急性傳染病，該病全年均有發生。手足口病的病情輕重差別較大，如普通病患的病程呈自限性，而重癥患者的病情迅速惡化，甚至出現死亡[1]。手足口病的發生與病毒直接侵犯細胞，導致病毒在細胞內大量繁殖，造成宿主細胞死亡有關。有研究發現T淋巴細胞亞群及免疫球蛋白參與了手足口病的病情變化[2]。感染手足口病的病毒有20多種，其中最為常見的是腸道病毒71型(enterovirus type 71 infections，EV71)和柯薩奇病毒A16(Coxsackie virus A16，CoxA 16)[3]。目前對于不同病毒分型手足口病患者免疫功能變化的研究報道較少。本研究旨在探討不同病毒分型手足口病患兒免疫功能指標的變化，采用藥物干預后T淋巴細胞因子、免疫球蛋白及補體的變化，以期為臨床研究手足口病的藥物治療提供一定的理論基礎。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2014年7月至2016年4月在揭陽市人民醫院住院的172例手足口病患兒作為研究對象(研究組)，其中男103例，女69例；年齡在13個月～5歲，平均年齡(2.46±1.29)歲；病程2～9天，平均病程(4.18±1.85)天。另選取同期到本院體檢健康兒童42例作為對照組，其中男26例，女16例；年齡在18個月～5歲，平均年齡(2.66±1.31)歲。對照組與研究組在性別構成比、年齡方面比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。根據衛生部頒布的《手足口病診斷治療指南》(2010年版)標準[4]將研究組患兒分為3期：其中1期100例，2期56例，3A期16例。根據病毒分型將研究組患兒分為EV71型組50例、CoxA 16型組51例及普通型組71例。

1.2納入和排除標準

納入標準：①符合2010年版手足口病普通病例的診斷標準[4]；②臨床表現特征為急性起病、發熱，患兒的手、足或/和臀部出現皰疹、斑丘疹，周圍有炎性紅暈，同時伴有流涕、咳嗽、食欲不振等；③口腔潰瘍出現的時間較手、足、臀部皰疹的時間早；④血常規檢測正常或者白細胞略有升高；⑤征得患兒監護人同意，并簽訂知情同意書。

排除標準：①藥物過敏者；②合并有其他心、肺、腦等器官疾病；③伴有嚴重的細菌感染；④合并感染水痘、濕疹或者口蹄疫等疾病；⑤伴有嚴重營養不良、血液病者；⑥依從性差或者中途退出研究者。

1.3標本采集及RT-PCR檢測病毒分型

采集所有手足口病患兒咽拭子標本，采用專用棉簽輕度拭患兒咽喉后壁及兩側扁桃體部位，迅速將棉簽放入3mL生理鹽水的標本采樣管中，蓋緊管蓋密封，于-20℃低溫冷凍保存。

將所得標本懸液采用低溫離心機以3 000r/min離心10min后，去除沉淀。按照QIAamp MinElute Virus Spin 試劑盒(Qiagen，德國)提取樣本上清全核酸，按照SuperScript Ⅲ reverse transcriptase試劑盒(Invitrogen，美國)對全核酸進行cDNA的合成。對所有樣本的cDNA進行病毒巢式PCR診斷檢測。通過引物擴增，在154bp處特異性條帶為病毒陽性結果，對于不確定的結果需要進行測序分析從而判定檢測結果。將巢式PCR檢測為陽性的樣本進行病毒5’UTR(非轉錄區)的長約480bp片段進行擴增，5’UTR序列測序取出載體極易引物序列后，通過美國國家生物技術信息中西(NCBI)數據庫進行BLAST比對，其中以超過97%以上的最高一致性分數的基因型作為病毒分析的結果。

1.4免疫功能指標的檢測

抽取各組患兒住院次日清晨及治療5天后空腹靜脈血各4mL，其中2mL血液用含有EDTA的抗凝管收集，采用流式細胞術(FACS Calibure流式細胞儀，美國BD公司)檢測T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+；另2mL血液標本收集于干燥管中，以15 000r/min離心10min，取血清，免疫散射比濁法檢測免疫球蛋白及血清補體(全自動蛋白分析儀，德國BN ProSpec公司)。

1.5治療方法

各組患者根據需要給予常規的手足口病治療，例如：抗感染、補充電解質、補液，及氨基酸、脂肪酸等營養藥物的支持，抗病毒采用利巴韋林注射液(國藥準字H19993919，0.1g/支)0.1g加入200mL的5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，每日1次；口腔潰瘍應用開喉劍(國藥準字Z20026493，20mL/支)每次1支，每日1次；熱毒寧注射液(國藥準字Z20050217，10mL/支)，每次2支，每日1次，靜脈滴注。治療5天為1個療程，在治療期間需要密切關注患兒的發熱消退時間，皰疹、斑丘疹消退時間，口腔潰瘍愈合時間及住院時間，同時需要記錄不良反應的發生情況。

1.6臨床療效評估及不良反應

治療5天后，觀察對照組、研究組及其各亞組的綜合療效。顯效：治療3天內，體溫恢復正常，手足皰疹、斑丘疹及口腔潰瘍完全消退，飲食恢復正常，一般狀況正常；有效：治療3～5天內，體溫降至正常、手足皰疹、斑丘疹及口腔潰瘍基本消退，無散在新皮疹出現，飲食得到了一定程度改善，一般狀況有所好轉；無效：治療5天后仍然發熱，體溫下降小于1℃，手足皰疹、斑丘疹及口腔潰瘍未消退或者有所增加，且有新的皮疹出現。總有效率=顯效率+有效率。治療5天后觀察各組出現不良反應的發生情況。

1.7統計學方法

2結果

2.1各組患兒的一般臨床資料

各組患兒的性別、病程、年齡、臨床分期、口腔潰瘍及神經系統癥狀方面比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 各組患兒的一般臨床資料比較結果

2.2不同病毒分型免疫功能的變化

研究組中不同病毒分型組的各項免疫功能指標(除C3C、C4外)與對照組比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)；EV71型組、普通型組的3A期患兒CD3+和CD4+顯著低于1期、2期患兒(均P<0.05)，而3A期患兒的CD8+顯著高于1期、2期患兒(均P<0.05)；CoxA 16型組的3A期患兒IgA、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于EV71型組、普通型組3A期患兒(均P<0.05)，而3A期患兒的IgM、IgG、CD8+顯著低于EV71型組、普通型組3A期患兒(均P<0.05)，見表2。

表2 不同病毒分型免疫功能變化比較結果

(續表2-1)

組別臨床分期CD8+(%)tCD4+/CD8+(%)t對照組16.24±4.172.39±0.61研究組 EV71型組1期22.64±4.51▼5.94▼、6.26、7.061.57±0.47▼5.94▼、6.26、7.062期26.28±4.99▼5.18*1.32±0.42▼5.18*3A期35.54±5.07*#▼8.17#1.24±0.39*▼ CoxA16型組1期21.98±4.48▼5.94▼、6.26、7.061.61±0.49▼5.94▼、6.26、7.062期26.35±4.79▼5.18*1.51±0.47▼5.18▲3A期27.14±4.82*▲▼9.03▲1.47±0.42▲▼ 普通型組1期22.17±4.58▼5.94▼、6.26、7.061.59±0.49▼5.94▼、6.26、7.062期25.96±4.88▼4.89*1.35±0.46▼5.18*3A期33.47±5.01*#△▼8.87#、6.15△1.27±0.41*△▼9.03△

(續表2-2)

組別臨床分期IgA(g/L)tIgM(g/L)t對照組1.67±0.460.90±0.34研究組 EV71型組1期0.98±0.41▼6.78▼、5.32、4.861.46±0.47▼6.52▼、7.31、5.492期0.76±0.39*▼9.93、5.68*1.77±0.53*▼4.88*、5.403A期0.71±0.36*▼1.93±0.59*▼ CoxA16型組1期0.96±0.43▼3.67▼、9.93、5.381.48±0.48▼5.72▼、6.19、5.682期0.89±0.42▲▼6.12▲、7.461.56±0.51▲▼6.73▲、5.543A期0.86±0.38▲▼1.59±0.54▲▼ 普通型組1期0.99±0.45▼4.96▼、7.21、6.151.47±0.46▼6.04▼、7.98、8.852期0.81±0.40▼8.03*1.63±0.54▼5.14*3A期0.70±0.35*△▼6.49△1.96±0.56*△▼6.17△

(續表2-3)

組別臨床分期IgG(g/L)tC3C(g/L)C4(g/L)對照組8.11±2.071.29±0.290.35±0.21研究組 EV71型組1期8.65±2.04▼4.992▼、6.174、7.7411.26±0.340.33±0.222期9.03±2.11▼5.019*1.20±0.310.30±0.213A期9.84±2.18*▼1.21±0.320.30±0.24 CoxA16型組1期8.43±2.05▼3.772▼、4.965、5.0061.27±0.350.33±0.222期8.88±2.14▼1.22±0.310.31±0.203A期9.14±2.08▼1.21±0.290.30±0.21 普通型組1期8.71±2.07▼4.693▼、5.072、4.9381.28±0.330.34±0.212期9.09±2.10▼7.048*1.22±0.340.33±0.223A期9.85±2.15*▼1.24±0.330.31±0.24

注：*與1期比較，P<0.05；#與2期比較，P<0.05；▲與EV71型組比較，P<0.05；△與CoxA 16型組比較，P<0.05；▼與對照組比較，P<0.05。

2.3各組患兒的臨床療效

CoxA 16型組顯效率顯著高于EV71型組、普通型組(χ2值分別為5.32、6.36，均P<0.05)，三組的總有效率差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 各組患兒臨床療效比較結果[n(%)]

2.4各組治療前后免疫功能指標的變化

治療前各分型組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgM及IgG與對照組比較差異均有統計學意義(均P<0.05)；治療5天后，EV71型組、普通型組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgM與對照組比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)，而與CoxA 16型組差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療5天后各組患兒CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA均顯著升高，與治療前比較差異均有統計學意義(均P<0.05)，而CD8+、IgM均顯著降低，與治療前比較差異均有統計學意義(均P<0.05)；治療5天后，EV71型組CD3+、CD4+/CD8+顯著低于CoxA 16型組、普通型組(均P<0.05)，而IgM顯著高于CoxA 16型組、普通型組(均P<0.05)；治療5天后，CoxA 16型組IgA顯著高于EV71型組、普通型組(均P<0.05)，而CD8+顯著低于EV71型組、普通型組(均P<0.05)，見表4。

表4 各組治療前后免疫功能指標變化比較結果

(續表4-1)

組別時間點CD8+(%)tCD4+/CD8+(%)t對照組16.24±4.172.39±0.61研究組 EV71型組治療前27.78±5.05△4.73△、5.821.29±0.42△5.47△、8.26治療后21.63±4.47*△4.88*1.74±0.51*△8.19* CoxA16型組治療前25.52±4.98△7.18△1.31±0.36△6.86△治療后15.68±4.06*#5.02*、5.81#2.32±0.62*#4.38*、5.92# 普通型組治療前26.69±6.11△7.71△、6.931.31±0.41△5.07△、4.99治療后20.14±3.89*▲△5.83*、6.34▲1.85±0.50*#△7.73*、6.02#

(續表4-2)

組別時間點IgA(g/L)tIgM(g/L)t對照組1.67±0.460.90±0.34研究組 EV71型組治療前0.74±0.31△6.83△、5.921.56±0.42△8.07△、5.92治療后1.21±0.41*△7.02*1.37±0.54*△7.55* CoxA16型組治療前0.81±0.33△6.38、5.48△1.57±0.49△6.91△治療后1.63±0.49*#6.07*、5.29#0.92±0.39*#4.62*、8.06# 普通型組治療前0.79±0.32△6.68△、7.921.57±0.51△9.45△、6.02治療后1.23±0.42*▲△5.47*、4.88▲1.33±0.41*▲△5.37*、10.04▲

(續表4-3)

組別時間點IgG(g/L)tC3C(g/L)C4(g/L)對照組8.11±2.071.29±0.290.35±0.21研究組 EV71型組治療前9.31±2.17△8.14△1.17±0.310.30±0.14治療后8.59±2.091.25±0.320.33±0.21 CoxA16型組治療前9.43±2.21△7.43△1.21±0.290.33±0.19治療后8.09±2.10*6.85*1.28±0.310.34±0.23 普通型組治療前9.26±2.11△9.16△1.23±0.320.31±0.17治療后8.57±4.091.24±0.280.33±0.21

注：*與治療前比較P<0.05；#與EV71型組比較P<0.05；▲與CoxA 16組比較P<0.05；△與對照組比較P<0.05。

2.5不良反應情況

治療后，EV71型組出現不良反應者7例，占14.00%，主要為皮疹3例，斑丘疹1例，頭暈2例，注射部位疼痛1例；CoxA 16型組出現不良反應者4例，占7.84%，主要為皮疹2例，腹瀉1例，嘔吐1例；普通型組出現不良反應者7例，占9.86%，主要為皮疹3例、斑丘疹1例，腹瀉2例，心悸1例。各組患者在不良反應發生率方面，差異無統計學意義(χ2=1.07，P>0.05)。

3討論

3.1 IgA在呼吸系統防御的生理意義

IgG是呼吸系統黏膜重要抗體，IgA是重要的病毒致敏原，對外毒素、病毒具有很好的調理、吞噬作用，而IgM是體液免疫反應早期階段表達的免疫球蛋白，在機體中的濃度較為穩定，當在病理狀態下其濃度有所變化[5]。Tan等[6]的研究表明，手足口病患兒呼吸系統黏膜防御機能下降，導致IgA水平下降，而體內免疫應答早期引起IgM升高。本研究顯示，不僅僅EV71型病毒IgA下降、IgM升高，CoxA16型病毒及普通型病毒均是如此，這是機體在病毒入侵時正常的免疫反應。Jung等[7]也認為是T淋巴細胞可以釋放多種細胞因子，在腸道感染的免疫應答中發揮著重要作用。正常生理狀態下T細胞亞群相互制約，維持機體免疫功能平衡，其中CD4+細胞能夠輔助B細胞分泌免疫球蛋白，CD8+則是抑制性細胞。本研究中各組患兒CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA均顯著降低，是免疫功能紊亂的直接體現，也是手足口病重癥轉化的病理學基礎。

3.2不同亞型Cox A臨床表現分析

導致手足口病的腸道病毒有20多種，其中常見的病原為CoxA16和EV71型。有研究表明，EV71型病毒所致手足口病的臨床癥狀較重，常累及神經系統[8]。在并發神經系統癥狀的兒童病例中EV71感染率最高(10%～30%)，常見患兒癥狀為肢體抖動，可能與神經系統特別是腦干受累有關[9]。本研究數據中EV71型患兒出現神經系統癥狀比例最高，但同其它組別比較差異無統計學意義，可能與入選患兒中年齡較大有關。與EV71型相比較，CoxA16型病毒導致的臨床癥狀較輕，極少出現神經系統癥狀，同時EV71型病例的收縮壓、舒張壓、靜息心率以及嘔吐、肺部感染等情況均比CoxA16型嚴重[10]。Zhu等[11]研究認為EV71病毒較其他腸道病毒更容易損害T細胞，致使其數量減少，引起細胞免疫功能減弱，造成免疫功能紊亂，細胞免疫功能越弱，病情越易加重，而本研究顯示EV71組IgA、CD3+及CD4+均低于CoxA16，再次證明上述假設。

3.3不同藥物對免疫功能的影響

熱毒寧是第一個采用中藥指紋圖譜質量標準的中藥注射液，由青蒿、梔子、金銀花等多味中藥材組成，主要有效成分包括青蒿素、綠原酸、梔子苷等，具有疏風解表、清熱解毒的功效[12]。現代中藥藥理研究已經證實具有解暑、解瘧、抗病毒、殺菌的作用，同時通過增強中性粒細胞的吞噬能力，有效地抑制了病毒復制，恢復患兒免疫功能[13]。利巴韋林是臨床上常用的手足口病的抗病毒藥物，重組干擾素α-2b是一種水溶性蛋白質，能夠與細胞膜受體結合對病毒DNA、RNA復制產生拮抗作用，兩者聯合應用能增強T、B淋巴細胞功能，從而提高患兒自身免疫功能，以達到清除病毒的目的[14]。本研究顯示，聯合治療5天后，患兒癥狀顯著改善，有效率均在95%以上，其中CoxA16型組患兒的顯效率顯著高于EV71型組和普通型組，其可能原因有以下幾點：①CoxA16型病毒所致的癥狀較輕，藥物干預后患兒能更快改善癥狀，而EV71型所致癥狀較重，患兒恢復較慢；②金銀花具有顯著抑制柯薩奇病毒的作用，而對EV71型病毒的抑制作用相對較弱[15]。

綜上所述，EV71型手足口病患兒免疫功能紊亂更為嚴重，采用重組干擾素α-2b、熱毒寧聯合利巴韋林治療后，CoxA 16型病毒患兒免疫功能恢復更快。

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[專業責任編輯：孫 新]

Hand-foot-mouth virus typing and effect of drug intervention on immune function

ZHONG Shao-long

(DepartmentofInfectiousDisease,JieyangPeople’sHospital,GuangdongJieyang522010,China)

ObjectiveTo investigate the relationship between three kinds of hand-foot-mouth disease (HFMD) virus and immune function and the effect of drug intervention.MethodsTotally 172 children patients with HFMD were divided into enterovirus type 71 (EV71) group, Coxsackie virus A16 (CoxA 16) group and common group according to virus type. Analysis was made on the changes of T lymphocyte subsets, immunoglobulin and complement in cases with different virus type and the changes of these indexes after treatment with Roxynine combined with ribavirin.ResultsCD3+and CD4+of cases at 3A stage in EV71 group and common group were significantly lower than those at 1 and 2 stage (tvalue ranged 5.05-9.03, allP<0.05), but CD8+was significantly higher than that at 1 and 2 stage (tvalue ranged 4.89-8.87, allP<0.05). Significant efficiency of CoxA 16 group was significantly higher than that of EV71 group and common group (χ2value was 5.32 and 6.36, respectively, bothP<0.05). There was no significant difference in total effective rate among three groups (P>0.05). After 5-day treatment, CD3+and CD4+/CD8+in EV71 group were significantly lower than those in CoxA 16 group and common group (tvalue ranged 4.82-6.02, allP<0.05), while IgM was significantly higher than that in CoxA 16 group and common group (tvalue ranged 6.91-10.04,P<0.05). IgA in CoxA 16 group was significantly higher than in EV71 group and common group (tvalue ranged 4.88-5.29, allP<0.05), but CD8+was significantly lower than in EV71 group and common group (tvalue ranged 5.81-7.71, allP<0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among different groups (χ2=1.07,P>0.05).ConclusionImmune dysfunction of children with EV71 type of HFMD is more severe. After treatment with Roxynine combined with ribavirin, immune function of children with CoxA 16 virus restores faster.

hand-foot-mouth disease (HFMD); virus typing; immune function; recombinant human interferon alpha -2b; Roxynine; ribavirin

2016-11-17

鐘少龍(1974—)，男，副主住醫師，主要從事感染內科臨床工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.09.012

R725.1

A

1673-5293(2017)09-1074-06