63例胰腺神經內分泌腫瘤的臨床特征與預后分析*

趙婷 陳炯煌 曹利平

·臨床研究與應用·

63例胰腺神經內分泌腫瘤的臨床特征與預后分析*

趙婷 陳炯煌 曹利平

目的：探討胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs）的發病特點、診斷、治療及預后的影響因素。方法：回顧性分析2004年8月至2016年8月浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院確診為PNETs并接受手術治療的患者63例。收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤功能性、根治性切除等信息，通過單因素、多因素分析的方法求證各因素與預后之間的關系。結果：本研究患者總生存時間（overallsurvival，OS）為5～127個月，中位生存時間（median overallsurvival，mOS）為46.6個月。3年及5年生存率分別為88.8%和84.1%。在63例患者中，無功能型占65.1%（41/63），功能型占34.9%（22/63）。單因素分析結果顯示淋巴結轉移、肝轉移、血管侵犯、TNM分期、病理分級以及是否行根治性手術與預后相關（P＜0.05）。多因素分析結果并未顯示其中存在影響PNETs預后的獨立因素。結論：PNETs是一類低度惡性的異質性罕見腫瘤，TNM分期和世界衛生組織（WHO）病理分級能積極指導預后，且淋巴結轉移、肝轉移、血管侵犯情況對預后有影響。患者經積極手術，尤其是根治性手術可獲得較好的預后。

胰腺神經內分泌腫瘤 臨床表現 診斷 治療 預后

神經內分泌腫瘤是一種起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤，來源于身體多種部位，如胃腸道、肺、胰腺等［1］。胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs）是胰腺腫瘤中第二常見的類型，在所有胰腺腫瘤中占1%～2%［2-3］。PNETs起源于胰腺內的腸嗜鉻細胞，考慮其在胰腺中的位置，這些細胞也被稱為胰島細胞。大多數PNETs散在發生，10%～30%是遺傳性神經內分泌腫瘤綜合征的表現之一。約1/3的PNETs是具有功能的腫瘤，根據其高表達的激素對其進行分類，分為胰島素瘤、胃泌素瘤、生長抑素瘤、胰高糖素瘤、生長激素瘤、血管活性腸肽瘤（vasoactive intestinalpeptide，VIP）等［2，4-5］。其臨床表現多樣，有的表現為神經性低血糖癥，常見于清晨或運動后；有的表現為消化性潰瘍相關癥狀；有的表現為神經癥狀如共濟失調、老年癡呆癥、抑郁癥等；有的表現為水樣腹瀉。這也是PNETs經常被誤診的緣故。無功能性PNETs缺少典型臨床表現，早期很難發現。用于其診斷的影像學檢查包括計算機斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）、超聲內鏡（endoscopic ultrasound，EUS）、生長抑素受體掃描（somatostatin receptorscintigraphy，SSRS）、數字減影血管造影（DSA）等。PNETs是一類低度惡性的異質性罕見腫瘤，其臨床表現多樣，確診依賴病理。因此增加對PNETs的認識，提高診斷正確率，對其治療水平的改善尤為重要。

本研究回顧性分析2004年8月到2016年8月浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院收治的63例PNETs患者的臨床及病理資料，探討PNETs的發病特點，診斷、治療及預后影響因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

本研究納入2004年8月至2016年8月浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院，經病理確診為PNETs的患者63例。其中男性24例，女性39例，男女比例1：1.6。63例患者年齡為30～81歲，中位年齡52歲。

1.2 方法

分析每例患者的臨床表現及腫瘤的大小、位置、直徑、病理結果、免疫組織化學檢測等，根據2000年世界衛生組織（WHO）修訂的標準，PNETs的病理分型可以分為高分化神經內分泌腫瘤、高分化神經內分泌癌、低分化神經內分泌癌。而2010年WHO對其命名和分類主要依據細胞學分級和增殖指數［由Ki-67和（或）有絲分裂計數評估］決定。G1或G2級PNETs通常為惰性，侵襲性較低，G3級通常稱胰腺神經內分泌癌，進一步細分為小細胞或大細胞亞型，與小細胞肺癌相似，具有高侵襲性、預后較差等特點［6-7］。采用美國癌癥聯合會（American JointCommit?tee on Cancer，AJCC）在2017年推出的PNENs TNM分期，根據原發灶的位置、大小、侵犯范圍和有無轉移等進行分期。新版分期與舊版相比，主要刪除Tis的概念，將遠處轉移M進行了細分。T：T1局限于胰腺內，腫瘤直徑≤2 cm；T2局限于胰腺內，腫瘤直徑＞2 cm；T3播散至胰周，但沒有侵犯大血管；T4腫瘤侵犯大血管。N：N0無區域淋巴結轉移，N1有區域淋巴結轉移。M：M0無遠處轉移，M1有遠處轉移。M1a轉移局限于肝臟，M1b至少一處肝外轉移，如肺、卵巢等，M1c同時具有肝臟和肝外轉移。

以確診時間為隨訪起始時間，隨訪截止時間到2017年3月，采用電話聯合信訪方式隨訪。總生存期（overall survival，OS）指疾病確診日期至死亡或隨訪結束日期。

1.3 統計學分析

應用SPSS20.0軟件進行統計學分析。應用Kaplanmerier法進行生存分析及單因素分析，并繪制生存曲線。采用Log-rank檢驗比較組間差異，Cox回歸進行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現及癥狀

63例PNETs患者中，17例為胰島素瘤，癥狀包括意識障礙、暈厥、低血糖、頭暈、抽搐、腹痛。3例VIP瘤的臨床癥狀為腹瀉、腹痛。1例胰高血糖素瘤主要表現為糖尿病癥狀。1例胃泌素瘤表現為反復發作的消化性潰瘍。在41例無功能PNETs患者中，17例的首發癥狀是上腹部不適、疼痛，2例為梗阻性黃疸，19例患者由于體檢或自行發現腹部腫塊就診，3例患者以檢出肝轉移灶就診。

2.2 診斷

影像學檢查在PNENs的定位和分期中具有十分重要的作用，本研究的63例病例中涉及的影像學檢查主要包括B超、CT、MRI和EUS。29例超聲檢查的結果表現為低回聲占位，多為性質待查；7例EUS檢查的患者腫塊表現為低回聲團，定位較為準確，且診斷的準確率達100%（7/7）。44例患者接受了CT檢查，準確率為79.5%（圖1）。MRI的檢查準確率最高，達82.9%（29/35）。最終明確PNETs診斷的唯一標準是病理檢測。本研究確診的PNETs患者中，位于胰腺鉤突部的腫瘤有8例（12.7%），胰頭部20例（31.7%），胰腺頸部的腫瘤有6例（9.5%），胰體尾部29例（46.0%）。依據2010年WHO病理分類標準，本研究的PNETs患者可以分為G1級42例（66.7%），G2級14例（22.2%），G3級7例（11.1%）。根據AJCC 8版TNM分期標準，可以劃分為Ⅰ期41例（65.1%），Ⅱ期 9例（14.3%），Ⅲ期 1例（1.6%），Ⅳ期 12例（19.0%）。對于患者術后標本的免疫檢測結果進行分析整理，在免疫組織化學結果中，較常見的嗜鉻粒蛋白A（CgA）的陽性率為91.9%（57/62），突觸素（Syn）的陽性率為98.4%（61/62），NSE陽性率為95.1%（58/61），CD56陽性率為90.2%（37/41）。

2.3 治療

本研究63例患者均接受手術治療。以切除腫瘤原發灶、轉移淋巴結及轉移灶為目標的根治性手術為56例（88.9%）。其中，14例接受胰腺腫瘤局部切除術，5例接受保留脾臟的胰體尾切除術，18例接受胰體尾切除術聯合脾臟切除，19例接受胰十二指腸切除術聯合胰胃吻合或胰管空腸Roux-en-Y吻合。在上述患者中，有些因淋巴結轉移或血管及神經侵犯而根治性切除轉移灶，或因肝臟轉移行肝臟結節或部分肝臟的切除。7例（11.1%）因腫瘤體積較大與周圍組織緊密黏連，或因廣泛淋巴結及遠處轉移等原因，無法行根治性切除，僅切除原發灶或局部原發灶及部分轉移灶。

表1 63例PENTs臨床病理預后單因素分析Table 1 Univariate analysisof the clinicopathologicalfeaturesof63PNETs

表2 PENTs病理分級與臨床特征的關系 例Table 2 Relationship of pathologicalgrading in PNETsw ith clinicopathologicalfeatures(n)

2.4 生存期及預后

對研究患者進行隨訪，隨訪日期截止到2017年1月31日。本組患者的總生存時間（overallsurival，OS）為5～127個月，中位生存時間（median overallsurvival，mOS）為46.6個月。3年及5年生存率分別為88.8%和84.1%。生存56例，死亡7例。腫瘤各分期生存率如下：Ⅰ期41例，Ⅱ期9例，Ⅲ期1例，Ⅳ期12例。單因素分析結果顯示，淋巴結轉移、肝轉移、血管侵犯、TNM分期、病理分級以及是否行根治性手術與預后相關（表1）。不同因素影響下的生存曲線見圖2～7。根據生存曲線可以發現，無淋巴結轉移、肝轉移、血管侵犯的患者其預后明顯優于對應組的患者。從TNM分期相關的生存曲線中，發現Ⅰ、Ⅱ期的患者預后總體上要優于Ⅲ、Ⅳ期的患者，且Ⅰ、Ⅱ期之間無明顯差異，Ⅲ期患者由于僅1例，生存曲線圖存在偏倚。WHO病理分級相關的生存曲線反映了G1和G2級的患者生存預后要優于G3級的患者（表2）。最后，生存分析顯示接受根治性手術的患者在生存預后方面具有明顯優勢。多因素分析結果未顯示其中存在影響PNETs預后的獨立因素（表3）。

表3 63例PNETs臨床病理預后多因素分析Table 3 Multivariate analysis of the clinicopathological features of 63 PNETspatients

圖1 PNETs的影像學結果Figure 1 Imaging feature of PNETs

圖2 淋巴結轉移相關生存曲線Figure 2 Survival curve of patientsw ith and w ithout lymph nodemetastasis

圖3 TNM分期相關生存曲線Figure 3 Survivalcurve ofpatientsw ith different TNM stages

圖4 肝轉移相關生存曲線Figure 4 Survivalcurve ofpatientsw ith andw ithout livermetastasis

圖5 WHO病理分級相關生存曲線Figure 5 Survivalcurve ofWHO pathologicalgrading

圖6 血管侵犯相關生存曲線Figure 6 Survivalcurve ofpatientsw ith and w ithoutvascular invasion

圖7 根治性切除相關生存曲線Figure 7 Survivalcurve ofpatientsw ith and w ithout radicaloperation

3 討論

PNETs是一種較少見的腫瘤，發病率為1/10萬，占所有胰腺腫瘤的1%～2%［8］。美國監測、流行病學與最終結果（SEER）數據顯示，PNETs在美國的年發病率約為0.22/10萬［6］，且近年來發病率呈上升趨勢。由于其較低的發病率，癥狀復雜，故臨床上易誤診或漏診。

有研究表明，PNETs可發生在任何年齡段，高發于40～60歲［7］。PNETs中約1/3患者表現為有功能性的腫瘤，具有相應的臨床癥狀［8-9］。有研究提示年齡是影響PNENs患者預后的因素［6，10-11］，功能性PNETs較非功能性PNETs預后好［12］，但也有研究持有不同意見［13-14］。本研究結果顯示，年齡和功能狀態與PNENs患者的預后并無顯著相關性。由于本研究納入的病例僅代表部分PNETs患者群體，具有一定局限性，且樣本量較小，不可避免地存在一些偏倚。

如上所述，由于大部分的PNETs無功能，不導致臨床癥狀，故影像學診斷的應用能進一步明確腫瘤定位，減少誤診率。CT作為PNETs的首選影像學檢查，其靈敏度為62%～83%，MRI對直徑＜2 cm的腫瘤敏感性高于CT［8］。PET能全面評估是否存在轉移灶［6］。超聲內鏡有利于診斷腫瘤直徑＜1 cm的小病灶，敏感性達77%～95%［9］。根據63例患者的統計學結果，本研究為了在術前更好地診斷PNETs，推薦術前完善CT及MRI，在條件允許的情況下可以實施EUS并行術前穿刺活檢來增加手術機會。

本課題組對PNETs患者淋巴結轉移、肝臟轉移、血管侵犯方面研究的結果提示，術前或術中明確患者的淋巴結、肝臟轉移或血管侵犯與否，有利于評估患者的生存預后情況。在AJCC第8版TNM分期的基礎上，發現其與2010年WHO的分級標準具有相關性（P＜0.05）。結合兩者對PNETs患者進行分類分期，能夠進一步明確診斷，相對于采用單一標準而言，對預后有更準確的評估。

手術是PNETs的主要治療手段，根治性手術切除是PNETs患者能夠獲得長期生存的唯一選擇［12，15-16］。根治性切除要求手術切除原發腫瘤（R0切除，即顯微鏡下切緣無腫瘤細胞殘留），并完全切除區域轉移淋巴結、肝臟或其他轉移性腫瘤［1，15，17-31］。本研究認為，對于PNETs患者，根治性手術是延長生存期的有效手段。而對于病變進展，腫瘤體積較大與周圍組織緊密黏連，或因淋巴結廣泛及遠處轉移等原因無法行根治術的患者，減瘤術即部分切除原發灶和（或）轉移灶，降低腫瘤負荷，可控制癥狀，改善生存質量，延長患者生存期［32］。

綜上所述，聯合WHO分級標準和TNM分期標準，結合淋巴結轉移、肝臟轉移和血管侵犯情況，可以積極指導預后評價。PNETs患者應該盡可能采取根治性手術以獲得較好的預后。

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（2017-03-27收稿）

（2017-07-19修回）

（編輯：鄭莉 校對：孫喜佳）

Analysis o f clinical characteristics and p rognosis o f 63 cases o f pancreatic neu roendocrine tum o r

Ting ZHAO,Jionghuang CHEN,Liping CAO

Departmentof SirRun Run Shaw Hospital,Zhejiang University SchoolofMedicine,Hangzhou 100021,China

Objective:To investigate the clinicalcharacteristics,diagnosis,treatment,and prognostic factors of pancreatic neuroendocrine neoplasms(PNENs).Methods:From August 2004 to August 2016,the clinicaldata of63 patientsw ith PNENs in the Sir Run Run Shaw Hospital,an affiliate of the Zhejiang University SchoolofMedicine,were retrospectively analyzed.The data included age,gender,function,tumor location,tumor size,pathologicalcharacteristics,lymph nodes,metastasis,and treatment.Association of these factors w ith PNEN prognosiswas proven by univariate analysis and multivariate analysis.Results:In our study,the patients'overall survival time was between 5 and 127months;themedian time was about 46.6months.Moreover,the survival rates in three years and five yearsare 88.8%and 84.1%respectively.Univariate analysisshowed that factorssuch as lymph nodemetastasis,livermetastasis,vascular invasion,TNM staging and pathologicalgrading,and radicaloperation were associated w ith prognosis(P＜0.05).We did not prove any of the factors to be an independent factor associated w ith poor short-term outcome bymultivariate analysis.Conclusion:PNENs are rare low-grademalignant tumorsw ith heterogeneity,which iswhy they can be erroneously diagnosed.AJCCTNM staging in 2017 and theWHO pathologicalclassification in 2010 can actively guide the prognosisevaluation.The lymph nodemetastasis,livermetastasis,and vascular invasion affected the prognosisof PNENs.Patientsw ith radicaloperation had improved prognosis.

pancreatic neuroendocrine tumors,clinicalcharacteristics,diagnosis,treatment,prognosis

Liping CAO;E-mail：cao@zju.edu.cn

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.16.354

This work was supported by the Major Research Project of the Science and Technology Department of Zhejiang Province(No.2015C03G2010160)and the Zhejiang ProvincialNaturalScience Foundation ofChina(No.LY17H160015)

浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院普外科（杭州市310000）

*本文課題受浙江省科技廳重點研發計劃項目（編號：2015C03G2010160）和浙江省自然科學基金項目（編號：LY17H160015）資助

曹利平 cao@zju.edu.cn

趙婷 專業方向為肝膽胰外科。

E-mail：15868406824@163.com