cN0甲狀腺微小乳頭狀癌多個淋巴結轉移的危險因素分析

張磊 楊進寶 孫慶賀 劉躍武 陳革 陳曙光 劉子文 李小毅

·臨床研究與應用·

cN0甲狀腺微小乳頭狀癌多個淋巴結轉移的危險因素分析

張磊①楊進寶②孫慶賀③劉躍武①陳革①陳曙光①劉子文①李小毅①

目的：術后病理證實的淋巴結轉移在臨床淋巴結轉移陰性（clinical lymph node negative，cN0）的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）中并不罕見，本研究旨在探討臨床淋巴結轉移陰性的甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroidmicrocarcino?ma，PTMC）淋巴結轉移的危險因素，特別是多個淋巴結轉移（＞5枚）的危險因素。方法：回顧性分析中國醫學科學院北京協和醫院2013年11月至2014年10月行手術的cN0 PTMC患者1 268例，其中男性270例，女性998例。分析患者的臨床病理學特征，通過單因素、多因素分析尋找淋巴結轉移及多個轉移的風險因素。結果：1 268例患者中共出現淋巴結轉移416例（32.8%），多個淋巴結轉移43例（3.4%），淋巴結轉移的危險因素的單因素分析中，男性（42.22%vs.30.26%，P＜0.01）、年齡＜40歲（＜40歲為48.39%，40～59歲為27.62%，年齡≥60歲為22.45%，P＜0.03）、多發病灶（41.00%vs.29.03%，P＜0.01）、無慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（36.44%vs.20.62%，P＜0.01）、腫瘤直徑＞0.5 cm（35.77%vs.23.05%，P＜0.01）者淋巴結轉移比例顯著增加。多因素分析中，男性（OR=1.516，P＜0.001）、多發病灶（OR=1.743，P＜0.001）、腫瘤直徑＞0.5 cm（OR=1.788，P＜0.001）是淋巴結轉移的獨立危險因素；而年齡較大患者（40～59歲OR=0.388；60歲及以上OR=0.301，P＜0.001）、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（OR=0.472，P＜0.001）是出現淋巴結轉移的保護性因素。在多個淋巴結轉移危險因素的多因素分析中，男性（OR=2.383，P=0.002）是多個淋巴結轉移的獨立危險因素；而年齡≥40歲則是保護性因素（OR=0.270，P＜0.001）。結論：cN0 PTMC淋巴結轉移并不少見，但是多個淋巴結轉移少見，男性、年齡＜40歲的患者淋巴結轉移、多個轉移的風險明顯增加。

甲狀腺微小乳頭狀癌 cN0 多個淋巴結轉移 危險因素

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺最常見的實體腫瘤，約占所有甲狀腺惡性腫瘤的90%［1］。近年來，其發病率快速增長，在韓國甚至成為最常見的惡性腫瘤［2］。在所有PTC中，直徑＜1 cm的甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的增加最為明顯，約占新發PTC的一半。這部分患者總體預后良好，其長期生存率可達99%以上［3-5］。

盡管PTMC的生存預后較好，但是部分患者在長期生存中依然面臨復發的風險。有文獻報道，出現少量淋巴結轉移的情況下，患者出現復發的比例約為5%，而在出現多個淋巴結轉移時，其復發的比例約為20%［6］。因此，2015年美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）更新了復發危險分層，把出現多個淋巴結轉移（＞5枚轉移性淋巴結）作為復發的中危因素［7］。

手術后病理發現PTMC中，淋巴結轉移并不罕見，其轉移比例最高可達約40%［8］。但術前超聲預測對于頸部中央區淋巴結轉移的敏感性并不理想［9］，因此有大量臨床淋巴結陰性（clinical lymph node nega?tive，cN0）的患者可能存在淋巴結轉移［10-11］。而對于這一部分患者，是否行預防性淋巴結清掃一直存在爭議。不主張預防性清掃的觀點認為，預防性淋巴結清掃不能改善預后，同時增加并發癥［6］；主張預防性清掃的觀點則認為，預防性清掃可能改善局部復發，評估復發風險［12-15］。因此，在cN0 PTMC患者中篩選淋巴結轉移的高風險者、特別是可能有潛在多個淋巴結轉移患者，給予合理的治療，對于降低復發風險具有重要的臨床價值。

既往有關cN0 PTMC研究中主要關注淋巴結轉移的風險因素，缺乏對多個轉移比例及風險因素的研究。本研究的主要目的是通過對cN0 PTMC患者臨床病理資料進行分析，評估cN0患者出現淋巴結轉移的風險因素、并進一步篩選多個淋巴結轉移的風險因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

本研究回顧性分析2013年11月至2014年10月中國醫學科學院北京協和醫院行手術的cN0的初治PTMC患者1 268例，其中男性270例，女性998例。本研究通過超聲檢查來判斷頸部淋巴結轉移情況，若無以下征象則判定為cN0：頸部淋巴結橫/長徑＞0.5 cm，皮髓質分界不清或髓質結構消失，與原發灶相似的砂礫樣鈣化或囊性變，皮質內高回聲團塊，皮質周圍血流豐富或有不規則血流［16］。

1.2 方法

入選標準：1）初治且術后病理證實PTMC患者；2）符合cN0診斷標準；3）手術切除范圍至少包含患側腺體及患側中央區淋巴結。排除標準：1）前證實為cN1的患者；2）非初治患者；3）未行中央區淋巴結清掃；4）術后病理非PTC患者。

中央區淋巴結清掃范圍參照2009年ATA中央區淋巴結定義范圍［17］。淋巴結多個轉移定義為淋巴結轉移數量＞5枚。觀察的臨床病理資料包括：性別、年齡（A組＜40歲，B組40～59歲，C組60歲及以上）［8，18］、甲狀腺癌家族史、慢甲炎、多發病灶、包膜侵犯、腫瘤大小。對于多發癌灶，取最大腫物直徑作為該患者的腫瘤大小進行統計學分析。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。影響淋巴結轉移及多個轉移的潛在危險因素的單因素分析應用χ2檢驗及Fisher精確概率法檢驗。應用Logistic回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

1 268例PTMC患者中，淋巴結轉移率為32.8%（416/1 268），多個淋巴結轉移率為3.4%（43/1 268）。淋巴結轉移的危險因素的單因素分析中，男性的轉移比例顯著高于女性（42.2%vs.30.3%，P＜0.05），合并慢甲炎的患者出現淋巴結轉移的比例更低（20.6%vs.36.4%，P＜0.05），多發病灶的患者淋巴結轉移比例更高（41.0%vs.29.0%，P＜0.05），直徑＞0.5 cm的患者出現轉移比例更高（35.8%vs.23.1%，P＜0.05），年輕的患者較年長患者出現淋巴結轉移的比例更高（A組48.4%，B組27.6%，C組22.5%，P＜0.05，表1）。多因素分析顯示，男性（OR=1.52，P＜0.05）、多發病灶（OR=1.743，P＜0.05）、直徑＞0.5 cm（OR=1.79，P＜0.05）是出現淋巴結轉移的獨立危險因素，慢甲炎（OR=0.47，P＜0.05），年齡較大的患者（B組OR=0.39，P＜0.05；C組OR=0.30，P＜0.05）是淋巴結轉移的保護性因素（表2）。

多個淋巴結轉移的危險因素的單因素分析中，男性的轉移比例顯著高于女性（6.30%vs.2.61%，P＜0.05），直徑＞0.5 cm患者出現多個轉移比例更高（4.01%vs.1.36%，P＜0.05），年輕患者出現多個轉移的比例更高（A組7.62%，B組2.05%，C組0，P＜0.05），見表1。多因素分析中，男性是出現多個淋巴結轉移的獨立危險因素（OR=2.383，P＜0.05），相比較年輕患者，年齡較大患者出現多個淋巴結轉移的風險更低（B組OR=0.27，P＜0.05），見表3。

表1 cN0 PTMC患者淋巴結轉移、多個轉移風險因素的單因素分析Table 1 Univariate analysisof risk factors for LNM and high-volume LNM in cN0 PTMCpatients

表2 cN0 PTMC患者淋巴結轉移風險因素的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors for LNM in cN0 PTMC patients

表3 cN0 PTMC患者多個淋巴結轉移風險因素的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of risk factors for high-volume LNM in cN0PTMCpatients

3 討論

頸部超聲及CT目前被廣泛應用于頸部轉移性淋巴結的篩查［19-20］。由于超聲具有操作簡便，速度快的特點，且對于淋巴結微結構識別優于CT，因此被推薦作為術前診斷的主要手段。由于頸部解剖學特點，超聲對于中央區淋巴結轉移的診斷的準確性并不理想［9，21-22］，因此在cN0患者中，仍然會有大量患者術后證實存在淋巴結轉移。在本研究中，cN0 PTMC患者的淋巴結轉移率為32.8%。既往的研究表明男性、腫瘤大小以及年齡等是PTMC出現淋巴結轉移的獨立危險因素［23］，本研究再次證實了相似的結果：年齡＜40歲、男性、多發病灶、腫瘤直徑＞0.5 cm患者的淋巴結轉移率分別為48.39%、42.22%、41.0%、35.77%，均是cN0 PTMC淋巴結轉移的獨立危險因素。因此，對于cN0 PTMC中接近1/3的患者出現淋巴結轉移的情況，尤其對于有淋巴結轉移高風險因素的患者，常規采取預防性中央區淋巴結清掃是有合理性的，一些指南也推薦常規的預防性清掃［24-25］，其中部分患者可能因此改變疾病分期、治療決策［26］。

但是，另一方面需要仔細探討cN0中僅有少量、較小的淋巴結轉移（也因此無法被術前超聲發現的病變）的臨床價值及其對預后（無論是生存預后、還是復發預后）的影響。研究已顯示PTMC的整體預后良好，長期生存可達99%以上，局部或區域復發率為2%～6%，遠處轉移率僅為1%～2%［3-5］；少量的頸部淋巴結轉移并不增加患者的復發風險以及長期預后，因此淋巴結轉移尤其是少量轉移對PTMC患者的預后影響可能有限［27］。事實上，多項尸檢研究發現，隱匿存在于甲狀腺中的乳頭狀癌的比例為1%～35.6%（總體為11.5%），而且這一人群中的10%有隱匿的淋巴結轉移病灶［14］。由此可見，在“正常人群中”可以有PTC及其轉移病灶存在，有可能不對正常人產生“威脅”。在一項針對1 235例cN0低危PTMC患者的非首選手術治療的臨床觀察中，5年、10年新發臨床證實淋巴結轉移率為1.7%和3.8%［18］，與本研究中的多個轉移率（3.4%）近似。因此，在臨床中重點關注、診治這些多個淋巴結轉移的患者具有積極的臨床意義。有研究表明多個轉移患者復發較少量轉移者顯著增加，2015年更新的ATA指南也明確將出現多個淋巴結轉移作為復發風險分層中的重要危險因素［6］。

本研究證實，男性cN0 PTMC患者出現多個淋巴結轉移的獨立危險因素（OR=2.383，P＜0.05），相較年輕患者，年齡較大患者出現多個淋巴結轉移的風險更低（40～59歲，OR=0.27，P＜0.05）；其對應的多個轉移率分別為：男性為6.3%，年齡＜40歲為7.62%，40～59歲為2.05%，60歲及以上為0。這與本研究前期的結論類似［8］，尤其值得注意的是在年齡這一危險因素中，將其分為3組更能區分出不同風險的患者，年齡＜40歲患者，因為有更長的預期壽命、淋巴結轉移風險較大，應該給予更積極的治療。

綜上所述，cN0 PTMC患者中仍有很大比例存在淋巴結轉移，盡管部分研究指出預防性清掃可能帶來相應的并發癥風險［6，28］，但對于有經驗的臨床醫生，預防性淋巴結清掃并不增加并發癥率，同時有可能減少局部復發及二次手術［29-32］；尤其對于男性、年輕患者，其淋巴結轉移、多個轉移的比例明顯增加、風險顯著增高，對這部分患者，更應考慮給予積極的預防性淋巴結清掃，以減少復發以及再次手術帶來的風險。

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（2017-03-29收稿）

（2017-06-29修回）

（編輯：孫喜佳 校對：鄭莉）

Risk facto rs fo r high-vo lum e lym ph nodem etastases in cN 0 pap illary thyroid m icrocarcinom a

LeiZHANG1,Jinbao YANG2,Qinghe SUN3,Yuewu LIU1,Ge CHEN1,Shuguang CHEN1,Ziwen LIU1,XiaoyiLI1

1Department of General Surgery,Peking Union MedicalCollege Hospital,Beijing 100730,China;2Department of General Surgery Second,Bethune International Peace Hospital,Shijiazhuang 050082,China;3Department of General Surgery,Cangzhou People Hospital,Cangzhou 061000,China

Objective:Lymph nodemetastasis(LNM)often occurs in cN0 papillary thyroidm icrocarcinoma(PTMC).The risk factors for lymph nodemetastasis,especially for high-volumemetastasis,were investigated in this study.Methods:Themedical recordsof 1,268 consecutive PTMCpatientsadm itted in the Peking Union MedicalCollege Hospital from 2013 to 2014were reviewed.Their clinicaland pathological featureswere collected.Univariate andmultivariate analyseswere performed to identify the risk factors for LNM/highvolume LNM.Results:Of the 1,268 patients,416 patients(32.8%)and 43(3.4%)had LNM and high-volume LNM,respectively.According to the univariate analysis results for the risk factorsof LNM,male(42.22%vs.30.26%,P＜0.01),＜40 years(＜40 years,48.39%;40-59 years,27.62%;≥60 years22.45%,P＜0.03),multifocality(41.00%vs.29.03%,P＜0.01),w ithout chronic thyroiditis(36.44%vs.20.62%,P＜0.01),tumor size ＞0.5 cm(35.77%vs.23.05%,P＜0.01)were associated w ith LNM.Meanwhile,according to themultivariate analysis results,male,multifocality,and tumor size＞0.5 cm are independent risk factors for LNM(OR=1.516,1.743,and 1.788,respectively,all P＜0.05).The protective factors for LNM are 40-59 years,≥60 years,and chronic thyroiditis(OR 0.388,0.301,and 0.472,respectively,all P＜0.05).In the univariate analysis of risk factors for high-volume LNM,the results indicated that beingmale(6.30%vs.2.61%,P=0.005),＜40 years(＜40 years,7.62%;40-59 years,2.05%;≥60 years0,P＜0.001),and tumor size ＞0.5 cm(4.01%vs.1.36%,P=0.027)are associated w ith high-volume LNM.Inmultivariate analysis,the results suggest that beingmale is an independent risk factor for LNM(OR=2.383,P=0.002),whereasage of40-59 years isa protective factor for LNM(OR=0.270,P＜0.001).Conclusion:Lymph nodemetastasisoften ocucrs in cN0PTMC,whereashigh-volume LNM is rare.Beingmale and＜40 yearsold are risk factors forboth LNM and highvolume LNM.

papillary thyroidm icrocarcinoma,cN0,high-volume lymph nodemetastasis,risk factors

XiaoyiLI;E-mail：li.xiaoyi@163.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.16.352

①中國醫學科學院北京協和醫院基本外科（北京市100730）；②白求恩和平醫院普外二科；③滄州市人民醫院普外科

李小毅 Li.xiaoyi@263.net

張磊 專業方向為甲狀腺微小癌研究。

E-mail：zhanglei_tj@163.com