冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙治療的研究進(jìn)展

張秀芳

【摘要】目前臨床無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈病變的心絞痛患者并不少見(jiàn)，冠脈血管功能性病變尤其是冠脈微血管功能障礙（CMD）在此類(lèi)病例中占有很大比例。冠脈造影中通過(guò)侵入性手段檢測(cè)冠脈微循環(huán)功能是目前CMD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。由于越來(lái)越多的研究證實(shí)CMD患者（尤其是女性患者）發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，并預(yù)后不良，因此對(duì)于CMD患者的治療非常重要，此文對(duì)近年來(lái)CMD治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙；治療進(jìn)展

【中圖分類(lèi)號(hào)】R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.08..02

在冠脈造影中發(fā)現(xiàn)沒(méi)有冠心病（coronary artery disease，CAD）的胸痛患者至少占到了10～30%[1]，被認(rèn)為冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD），亦稱(chēng)微血管心絞痛，這首次被Cannon等人被提出來(lái)[2]。CMD通常被定義為小動(dòng)脈的血管擴(kuò)張受損，導(dǎo)致從舒張到收縮時(shí)血流不足。CMD患者預(yù)后不良，在無(wú)CAD胸痛患者隨訪1個(gè)月后其死亡或心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)為2%，這些患者是有多種不同病理生理過(guò)程引起的[3-4]，其中突出的是冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能障礙[5]。

傳統(tǒng)的侵入性血管造影不能直視微循環(huán)，但其侵入性測(cè)量冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR）以及正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）或心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）分析心肌灌注儲(chǔ)備（myocardial perfusion reserve，MPR）能夠直接準(zhǔn)確地評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管功能，CMD患者普遍見(jiàn)于女性并預(yù)后較差[6]。

目前治療CMD患者的藥物包括血管內(nèi)皮功能障礙的治療，心絞痛和心肌缺血治療以及包括催眠和脊髓電刺激等其他治療[7-8]。

1 治療血管內(nèi)皮功能障礙等藥物

1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

血管緊張素II抑制劑可能改善內(nèi)皮功能，但持續(xù)治療可能發(fā)生“醛固酮逃逸”。但Bavry等人研究表明在血管緊張素II抑制劑治療CMD患者加入醛固酮受體阻滯劑并不能改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮或微血管功能及癥狀[9]。Iino K等人對(duì)27名患者進(jìn)行研究，在坎地沙坦治療后心血管事件存活率明顯高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義有（P<0.05），可以表明血管緊張素II受體阻斷劑（ARB）改善外周血管內(nèi)皮功能障礙，可以預(yù)防心血管事件，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對(duì)于微血管疾病有一定療效[10]。

1.2 他汀類(lèi)藥物

Eshtehardi等人，他們用80 mg的阿托伐他汀治療20個(gè)CMD患者，持續(xù)6個(gè)月時(shí)間，研究表明可以改善CFR（P=0.23）和HMR（P=0.12）值，大劑量阿托伐他汀除了可以改變斑塊表型及成分也可以適當(dāng)?shù)母纳乒跔钗⒀芄δ埽☆?lèi)藥物可能提高CMD的抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[11]，Cocco等人認(rèn)為，他汀類(lèi)藥物對(duì)治療X綜合征起到積極作用[12]。

1.3 阿司匹林

阿司匹林是臨床上廣泛用于抗血小板治療和心血管疾病二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)藥物，可以抑制炎癥和血小板聚集。馬曉磊等人研究表明低濃度阿司匹林（1～100 ?mol/L）對(duì)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞（CMECs）的存活無(wú)明顯影響，但卻能促進(jìn)CMECs遷移、成管能力，而高濃度的阿司匹林（1000～5000 ?mol/L） 顯著抑制CMECs增殖、下調(diào)AKT磷酸化水平、細(xì)胞凋亡增多，低劑量的阿司匹林可能會(huì)增加內(nèi)皮細(xì)胞功能，用于治療CMD患者13。然而，Camarqo EG等人認(rèn)為服用大劑量的阿司匹林（150～300 mg/d）有效預(yù)防心血管疾病的糖尿病微血管并發(fā)癥[14]。

2 治療心絞痛及心肌缺血類(lèi)藥物

2.1 β-受體阻滯劑

Barbato等人對(duì)43例患者給予非選擇性的β-受體阻滯劑普萘洛爾（30 μg/kg，n = 20）和選擇性β1-受體阻滯劑美托洛爾（40 μg/kg，n = 23）前后測(cè)血管阻力指數(shù)（IMR），研究表明β-受體阻滯劑并不能改善IMR15；心得安除了逆轉(zhuǎn)心臟結(jié)構(gòu)，還可以改善心臟微血管的功能，β受體阻滯劑比其他抗缺血性藥物改善心絞痛癥狀更有效16-17。

2.2 鈣通道阻滯劑

眾所周知，鈣通道拮抗劑可有效的緩解冠狀動(dòng)脈痙攣，并且減少微血管張力，從而有可能提高CMD患者的CFR或MPR值。對(duì)16例患者進(jìn)行病例對(duì)照研究，評(píng)價(jià)地爾硫卓對(duì)冠狀動(dòng)脈血流的影響。靜脈注射地爾硫卓五分鐘后，微血管心絞痛患者的冠狀動(dòng)脈血流量從178～170ml/min，

無(wú)顯著下降，該研究認(rèn)為地爾硫卓不能糾正受損冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備[18]。

2.3 硝酸鹽

硝酸鹽使平滑肌舒張，因此對(duì)血管可產(chǎn)生舒張作用。一些研究探討硝酸鹽作用在CMD患者并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何好處。Russo等人，表明在用硝酸異山梨酯后壓力測(cè)試參數(shù)無(wú)明顯變化[19]。目前并不推薦微血管病變繼續(xù)應(yīng)用硝酸鹽類(lèi)藥物緩解癥狀。

2.4 雷諾嗪

CMD發(fā)展中的主要機(jī)制是小冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙明顯導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備的減少，雷諾嗪是一種新抗心絞痛藥物，機(jī)制是選擇性抑制晚鈉電流導(dǎo)致舒張期有效的冠狀動(dòng)脈充盈，從而改善左心室舒張充盈，可以改善CMD患者胸痛癥狀20。

3 其他治療

睡眠與睡眠障礙與心血管疾病有關(guān)，并且微血管功能是早期心血管疾病預(yù)兆。在259名參與者進(jìn)行分析，與有充足睡眠時(shí)間的女性相比，睡眠時(shí)間不足（<7 h），微血管功能顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與那些良好的睡眠質(zhì)量以及足夠的持續(xù)時(shí)間的男性患者相比，睡眠質(zhì)量不佳及時(shí)間短的患者微血管功能顯著降低（P>0.05）。這項(xiàng)研究表明睡眠和微血管功能之間有關(guān)聯(lián)[21]。endprint

脊髓刺激和增強(qiáng)型體外反搏（enhanced external counterpulsation ，EECP）已用于研究無(wú)冠心病胸痛患者。脊髓刺激認(rèn)為是調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)的神經(jīng)信號(hào)，并通過(guò)交感神經(jīng)的影響增加心肌血流量。EECP增加心臟的舒張期血流，從而增加冠脈微血管血流，Luo等人發(fā)現(xiàn)在接受EECP病人心絞痛癥狀都有改善[22]。

CMD的患者應(yīng)嚴(yán)格控制其心血管危險(xiǎn)因素，并且聯(lián)合應(yīng)用他汀類(lèi)藥物、ACE抑制劑、抗心絞痛藥物等，癥狀可以顯著改善。Rho激酶抑制劑和內(nèi)皮素受體拮抗劑等藥物，在未來(lái)可能被證明是有用的23。

CMD在女性胸痛患者中發(fā)病率高，癥狀缺乏特異性，并對(duì)其機(jī)制尚未明確，CMD不僅給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失，更增加了不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)，尚沒(méi)有大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)指導(dǎo)治療策略的選擇，因此對(duì)于未來(lái)開(kāi)展對(duì)于傳統(tǒng)抗栓抗缺血治療、非傳統(tǒng)藥物治療后臨床轉(zhuǎn)歸的研究是十分有意義的。

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本文編輯：李 豆endprint