非小細胞肺癌患者CT灌注成像與血漿色素上皮衍生因子、血管內皮生長因子水平的相關性

劉 露, 劉 念, 吳利玲

(川北醫學院, 1. 基礎醫學院; 2. 醫學影像學院, 四川 南充, 637000;3. 川北醫學院第二臨床學院 藥學部, 四川 南充, 637000)

非小細胞肺癌患者CT灌注成像與血漿色素上皮衍生因子、血管內皮生長因子水平的相關性

劉 露1, 劉 念2, 吳利玲3

(川北醫學院, 1. 基礎醫學院; 2. 醫學影像學院, 四川 南充, 637000;3. 川北醫學院第二臨床學院 藥學部, 四川 南充, 637000)

目的 觀察和研究非小細胞肺癌(NSCLC)患者CT灌注成像(CTPI)與血漿色素上皮衍生因子(PEDF)、血管內皮生長因子(VEGF)水平的相關性。方法 選取189例疑有肺部占位病變患者作為研究對象，將其中確診為NSCLC的患者99例作為病例組，確診為肺部良性病變的患者90例作為對照組。對2組患者的CTPI參數和血漿PEDF、VEGFR水平進行檢測和比較。結果 病例組患者的各項CTPI參數均顯著高于對照組(P<0.05)。病例組患者的血漿PEDF水平顯著低于對照組，血漿VEGF水平顯著高于對照組(P<0.05)。隨著TNM分期的升高, NSCLC患者的各項CTPI參數和血漿VEGF水平逐漸升高，血漿PEDF水平逐漸下降，差異均有統計學意義(P<0.05)。直線相關分析結果顯示, NSCLC患者的血漿PEDF、VEGF水平與表面通透性(PS)無相關性(P>0.05), 血漿PEDF水平與CTPI參數均呈負相關(P<0.05), 血漿VEGF水平與其他CTPI參數均呈正相關性(P<0.05)。結論 NSCLC患者可表現為CTPI參數水平的升高，與患者的臨床分期及血漿PEDF、VEGF水平均具有一定的關聯性。

非小細胞肺癌; CT灌注成像; 色素上皮衍生因子; 血管內皮生長因子

肺癌是一種嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，其發病率居全部惡性腫瘤的第2位，也是死亡率較高的惡性腫瘤。根據腫瘤的病理分型，肺癌可分為非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC), 其中NSCLC病例占全部肺癌病例的80%以上[1]。CT是針對肺癌患者的最常用檢查方法，隨著CT成像設備與技術的不斷發展，針對肺癌的CT檢查逐漸從形態學評價向反映細胞、分子水平生理改變的方向發展。CT灌注成像(CTPI)正是在這種背景下誕生的CT功能成像技術。近年來，針對NSCLC特定分子生物學靶點在病情評價和靶向治療方面的研究不斷深入，臨床上也出現了以針對表皮生長因子受體(EGFR)的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)為代表的多種靶向治療藥物，與傳統一、二線化療方案相比，這些藥物具有精準的殺傷腫瘤細胞，不良反應較少，在延長NSCLC患者生存期、提高患者生活質量方面發揮了積極的作用[2-3]。色素上皮衍生因子(PEDF)和血管內皮生長因子(VEGF)則是近年來發現的與NSCLC密切相關的分子生物學標志物[4], 已有研究[5]證實了治療前的血清VEGF水平能夠作為預測NSCLC患者治療效果和預后的參考指標。本研究針對NSCLC患者CTPI參數與血漿PEDF及VEGF水平的相關性進行了研究和分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月—2016年12月在本院因疑有肺部占位病變就診的患者作為研究對象，納入患者均行胸部CT增強掃描檢查和CTPI檢查，其中經病理穿刺檢查或術后病理檢查確診為NSCLC的患者99例，確診為肺部良性病變的患者90例。2組患者均為初診病例，入組前未經化療、放療、靶向治療等抗腫瘤治療，均無CT檢查及CTPI檢查禁忌證，排除合并有心肝腎等重復器官功能不全及病理診斷為SCLC或病理分型不明的患者。病例組男63例，女36例，年齡為41～79歲，平均年齡為(55.4±7.9)歲; 腺癌49例，鱗癌41例，腺鱗癌9例; TNM分期為31例為ⅠA～ⅡA期, 48例為ⅡB～ⅢA期, 20例為ⅢB～Ⅳ期。對照組男56例，女34例，年齡為39～78歲，平均年齡為(54.3±8.8)歲; 43例為肺結核瘤, 26例為炎性假瘤，12例為矽肺，9例為肺部感染。病例組與對照組患者在年齡、性別構成等方面的差異無統計學意義(P>0.05)。所有納入患者均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 觀察指標

對所有納入患者行CTPI檢查，方法為應用CT平掃確定病變部位，掃描參數設定在120 kV, 380 mA, 采樣層厚設定為0.625 mm×64, 重建層厚5 mm, 重建間隔5 mm, 0.5 s/r, 矩陣512×512, 螺距為0.984∶1。而后以腫瘤最大層面為中心行多層連續灌注掃描，采取連續容積成像模式，掃描參數為80 kV, 200 mA, 采樣層厚設定為0.625 mm×64, 重建間隔0 mm, 1.0 s/r, 矩陣512×512, 螺距為0.984∶1。對血流量(BF)、血容量(BV)、平均通過時間(MTT)、達峰值時間(TTP)、表面通透性(PS)等參數進行檢測和比較。采集所有納入患者的清晨空腹外周靜脈血樣本，經抗凝處理后以3 000 r/min的速度離心10 min后提取血漿，置于-80℃冰箱內保存待測，應用酶聯免疫吸附法(ELISA法)對血漿PEDF 和VEGF水平進行檢測，試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司，操作步驟嚴格按照試劑盒使用說明進行。

1.3 統計學分析

應用SPSS 22.0 統計軟件建立數據庫并進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差的形式表示，兩組之間比較應用獨立樣本t檢驗進行分析，不同TNM分期之間比較應用單因素方差分析進行處理，兩兩比較應用最小顯著差法(LSD法)進行處理，血漿PEDF、VEGF 水平與各項CTPI參數的相關性應用直線相關分析進行處理，均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

病例組患者的各項CTPI參數均顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。病例組患者的血漿PEDF水平為(6.72±2.64) μg/mL, 顯著低于對照組(9.16±3.38) μg/mL; 血漿VEGF水平為(159.66±28.13) μg/mL, 顯著高于對照組的(66.09±32.68) μg/mL (P<0.05)。不同TNM分期NSCLC患者的CTPI參數及血漿PEDF、VEGF水平的差異均有統計學意義(P<0.05), 隨著TNM分期的升高，患者的各項CTPI參數和血漿VEGF水平逐漸升高，血漿PEDF水平逐漸下降，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。直線相關分析結果顯示，NSCLC患者的血漿PEDF、VEGF水平與PS無顯著相關性(P>0.05), 與其他CTPI參數均有相關性，其中血漿PEDF水平與CTPI參數均呈顯著負相關(P<0.05), 血漿VEGF水平與其他CTPI參數均呈顯著正相關(P<0.05)。見表3。

表1 病例組與對照組患者各項CTPI參數的比較

與對照組比較, *P<0.05。

表2 不同TNM分期NSCLC患者CTPI參數及血漿PEDF、VEGF水平的比較

與ⅠA～ⅡA期比較, *P<0.05; 與ⅡB～ⅢA期比較, #P<0.05。

表3 NSCLC患者血漿PEDF、VEGF水平與各項CTPI參數的相關性

3 討 論

本研究結果顯示, NSCLC患者的各項CTPI參數均顯著高于良性病變患者，而且隨著患者臨床分期的升高，其變化幅度也不斷增加，這說明CTPI檢查顯示的高灌注狀態能夠作為鑒別診斷肺部占位病變及評價NSCLC進展程度的輔助指標。研究[6]證實了NSCLC患者CTPI檢查中的BF、BV、MTT、PS等參數指標與良性疾病患者具有顯著差異，在孤立性肺部占位病變的鑒別診斷中具有重要的作用。王海生等[7]比較了16層螺旋CTPI檢查參數在肺癌及肺良性腫物鑒別診斷中的價值，結果顯示，BF、BV、MTT、PS的診斷漏診率分為18.8%、9.9%、10.3%和5.5%, 診斷誤診率分別為18.3%、10.7%、11.3%和9.8%, PS是診斷肺癌敏感度及特異度最高的CTPI指標。孫瓊芳等[8]針對孤立性肺結節的術前診斷準確率方面，傳統CT常規掃描方法僅為70%, 而CTPI檢查可達到95%, 二者存在顯著差異。除鑒別診斷外，在NSCLC病情評價和療效預測方面, CTPI檢查也具有積極的作用。研究[9]結果顯示, CTPI檢查的肺灌注表現與NSCLC的腫瘤位置、腫瘤大小及肺門淋巴結均具有相關性。馬金勇[10]的研究結果顯示, CT平掃聯合CTPI檢查可觀察中央型肺癌患者肺部病變形態、邊緣、密度，提示肺癌細胞在支氣管、縱隔關系及縱隔淋巴結等部位的轉移情況，能夠對中央型肺癌的組織分型進行準確的評價。閔旭紅等[11]的研究證實，肺癌患者的放療療效也與放療前的CTPI檢查參數有關，特別是BF、BV水平差異明顯，故CTPI檢查可作為預測肺癌放療后療效的輔助指標。

本研究結果顯示, NSCLC患者的CTPI檢查參數與血漿PEDF、VEGF水平具有相關性，這提示了CTPI檢查能夠作為評價NSCLC分子生物學特征和血管生成能力的重要輔助手段。近年來，一些學者針對CTPI檢查相關參數與肺癌患者的分子標志物表達情況的相關性進行了研究，周滿春[12]和劉琴等[13]顯示, NSCLC患者的CTPI檢查參數與腫瘤組織中OCT4、CD44v6、PCNA、NapsinA、TTF-1、ALDOA、MMP-9、HIF-1α表達水平均具有正相關性，而與E-cad、Beclin1、MAPLC3、DNMT1表達水平均具有負相關性，這體現了CTPI在評價NSCLC惡性分子表達情況方面具有十分重要的作用，可以作為評價腫瘤分期、治療效果及預后的有效手段，并為針對肺癌制訂個體化治療策略提供重要的輔助信息。在CTPI的功能性評價方面，針對肺癌的血管、淋巴管生成的研究是一個重要方面，因為腫瘤這一生物學行為與其侵襲性和轉移性具有高度的相關性。近年來的研究[14]證實, NSCLC組織在CTPI檢查下的高灌注狀態能在一定程度反映患者微循環管腔的低成熟、高滲透及腫瘤血管生成等生物學信息，能夠對腫瘤的轉移、侵襲能力進行綜合評價，從而指導治療和評估預后。宋之光等[15]和樊濤等[16]的研究結果顯示, CTPI檢查參數BF、BV與周圍型肺癌的腫瘤微血管密度(MVD)、微淋巴管密度(MLVD)呈正相關關系，而MVD與TTP呈負相關關系，可在一定程度上預測肺癌的侵襲及轉移能力。相對上述病理學研究，針對CTPI與肺癌血管生成的分子標志物研究則相對較少，PEDF和VEGF是較為常用的2個指標，周鵬等[17]的研究結果顯示, CTPI檢查參數BF、BV等與NSCLC患者腫瘤組織的VEGF水平顯著相關，兩者均能夠對患者的放療后近期療效進行評價和預測，吳巍等[18]的研究結果顯示, CTPI檢查參數能夠反映VEGF對腫瘤細胞的增殖以及新生血管的調控作用，對肺癌診斷以及惡性程度判斷具有重要的臨床意義。但上述兩個研究均為針對NSCLC組織中VEGF表達水平的研究，而針對外周血標志物的研究則不多見，只有魏英[19]證實了NSCLC患者CTPI檢查參數與患者的血漿PEGF、VEGF水平具有相關性，與本研究結果基本吻合。

[1] 顧曉雯, 崔磊, 江建芹, 等. CT灌注成像評估肺癌療效的研究進展[J]. 中華放射學雜志, 2016, 23(10): 804-806.

[2] 霍婷婷, 賈金虎. EGFR基因檢測在非小細胞肺癌診療應用中的新進展[J]. 癌癥進展, 2016, 14(6): 507-509, 513.

[3] 姚云峰, 王俊, 王寶成. 非小細胞肺癌酪氨酸激酶抑制劑原發性耐藥機制研究進展[J]. 中華腫瘤雜志, 2016, 23(11): 801-805.

[4] 王世君, 黃莉, 謝婷婷, 等. 非小細胞肺癌組織中PEDF、VEGFR-2的表達[J]. 貴陽醫學院學報, 2015, 57(3): 234-236.

[5] 裴俊, 儲天晴, 樓煜清, 等. 血清VEGF對塞來昔布治療晚期肺癌的預測作用[J]. 臨床肺科雜志, 2016, 21(11): 2048-2052.

[6] 牛曉霞, 胡曉蕓. 雙排螺旋CT灌注成像在孤立性外周肺結節良性、炎性、惡性診斷及鑒別診斷的意義[J/CD]. 臨床醫藥文獻雜志: 電子版, 2016, 3(20): 4068-4069.

[7] 王海生, 韓艷平. 16層螺旋CT灌注成像鑒別診斷肺癌與肺良性腫物[J/CD]. 中國醫學前沿雜志: 電子版, 2014, 7(12): 111-113.

[8] 孫瓊芳. 涂蓉, 張業雨, 等. CT灌注成像對肺癌的診斷研究[J]. 海南醫學, 2014. 25(16): 2385-2388.

[9] 孫洪福, 王中堂, 周濤, 等. SPECT/CT肺灌注顯像評價非小細胞肺癌患者肺功能的價值及相關因素研究[J]. 中華核醫學與分子影像雜志, 2016, 23(4): 322-325.

[10] 馬金勇. 胸部CT平掃、灌注成像對中央型肺癌診斷及分型的價值[J]. 中國CT和MRI雜志, 2016, 14(6): 44-46.

[11] 閔旭紅, 宋彪. 肺癌患者放療前后CT灌注成像相關研究[J]. 中華放射腫瘤學雜志, 2016, 30(7): 694-698.

[12] 周滿春. 非小細胞肺癌組織的CT肺灌注成像及其與惡性分子表達量的相關性[J]. 海南醫學院學報, 2016, 22(4): 377-380, 384.

[13] 劉琴, 陳淮, 曾慶思, 等. 肺癌CT全瘤灌注參數與基質金屬蛋白酶-9缺氧誘導因子-1α表達的相關研究[J]. 實用醫學影像雜志, 2015, 19(5): 372-376.

[14] 梁榮真, 曾炳恬, 劉德祥, 等. 16排CT灌注成像對非小細胞肺癌的鑒別診斷及其與MVD、LVD表達的相關性分析[J]. 現代醫用影像學, 2015, 24(3): 303-306.

[15] 宋之光, 李邦國, 余洪, 等. 周圍型肺癌雙源CT灌注成像與腫瘤血管生成的相關性研究[J]. 臨床放射學雜志, 2016, 35(2): 192-196.

[16] 樊濤, 韓琴芳, 潘歷波, 等. 非小細胞肺癌CT灌注成像與微淋巴管生成的關系[J]. 中國醫學影像學雜志, 2015, 23(9): 674-676, 681.

[17] 周鵬, 羅紅兵, 青浩渺, 等. CT灌注參數及VEGF表達對非小細胞肺癌放療后近期療效評價及預測價值分析[J]. 腫瘤預防與治療, 2015, 22(1): 27-32.

[18] 吳巍, 李貴臣, 隋長平, 等. 多層螺旋CT肺癌灌注成像與VEGF和PCNA的關系研究[J]. 中國當代醫藥, 2013, 20(20): 120-121.

[19] 魏英. 非小細胞肺癌CT灌注成像與血漿PEDF及VEGF水平的相關性研究[J]. 臨床肺科雜志, 2015, 20(3): 419-422, 425.

Correlation between CT perfusion imaging and plasma PEDF and VEGF levels in patients with non small cell lung cancer

LIU Lu1，LIU Nian2，WU Liling3

(1. School of Basic Medicine; 2. School of Medical Imaging, North Sichuan Medical College, Nanchong, Sichuan, 637000; 3. Department of Pharmacy, The Second Clinical College of North Sichuan Medical College, Nanchong, Sichuan, 637000)

Objective To observe and study the correlation between CT perfusion imaging (CTPI) and plasma pigment epitheliumderived factor (PEDF) and vascular endothelial growth factor (VEGFR) levels in patients with non small cell lung cancer (NSCLC). Methods A total of 189 patients with suspected pulmonary lesions were selected, in which 99 patients diagnosed as NSCLC were assigned into the case group, 90 patients diagnosed as benign lung disease were assigned into the control group. The parameters of CTPI and the plasma PEDF, VEGF levels of the patients in the two groups were detected and compared. Results The parameters of CTPI of the patients in the case group were significantly higher than those in the control group (P<0.05). The plasma PEDF level of the patients in the case group was significantly lower than that in the control group, while the plasma VEGF level was significantly higher than that in the control group (P<0.05). With the elevation of TNM staging, the parameters of CTPI and the plasma VEGF level in the patients with NSCLC increased gradually, the plasma PEDF level decreased, and the differences were significant (P<0.05). Linear correlation analysis showed that the there were no correlations between the plasma PEDF, VEGF levels and permeability surface (PS) of the patients withNSCLC (P>0.05). The plasma VEGF level was correlated negatively with other parameters of CTPI (P<0.05), and the plasma PEDF level was positively correlated with the other parameters of CTPI (P<0.05). Conclusion The patients with NSCLC have the elevated levels of parameters of CTPI, which shows a certain relevance with clinical staging and the plasma PEDF and VEGF.

non small cell lung cancer; CT perfusion imaging; pigment epithelium derived factor; vascular endothelial growth factor

2017-01-20

劉念

R 734.2

A

1672-2353(2017)15-081-04

10.7619/jcmp.201715022