嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素對IgA腎病患者血清離子及β2-糖蛋白I/氧化低密度脂蛋白復合物水平的影響

許維濤, 劉景勤, 施永仿, 許燦坤

(1. 山東省棗莊礦業集團中心醫院 腎內科，山東 棗莊，277000;2. 山東省棗莊市薛城區人民醫院，山東 棗莊，277000)

嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素對IgA腎病患者血清離子及β2-糖蛋白I/氧化低密度脂蛋白復合物水平的影響

許維濤1, 劉景勤1, 施永仿1, 許燦坤2

(1. 山東省棗莊礦業集團中心醫院 腎內科，山東 棗莊，277000;2. 山東省棗莊市薛城區人民醫院，山東 棗莊，277000)

目的 探討嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素對IgA腎病血清離子及β2-糖蛋白I/氧化低密度脂蛋白復合物(β2-GPI/ox-LDL)水平的影響。方法 選取IgA腎病患者68例，隨機分為2組各34例。對照組在常規治療基礎上予以小劑量糖皮質激素治療，研究組在常規治療基礎上予以嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素治療。測定血清學指標，記錄不良反應狀況。結果 2組治療后血磷及血清β2-GPI/ox-LDL復合物水平顯著降低，血鈣水平顯著升高，肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血清胱抑素C(CysC)及24 h尿蛋白水平顯著降低，血清轉化生長因子β1(TGF-β1)、白細胞介素4(IL-4)水平顯著降低, γ干擾素(IFN-γ)水平顯著升高，血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)、內皮素-1(ET-1)水平顯著降低(P<0.05); 與對照組比較，研究組治療后血磷及β2-GPI/ox-LDL水平顯著較低，血鈣水平顯著較高, Scr、BUN、CysC及24 h尿蛋白水平顯著較低，血清TGF-β1、IL-4水平顯著較低, IFN-γ水平顯著較高，血清VEGF、ET-1和MMP-9水平顯著較低(P<0.05)。結論 嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素對IgA腎病療效確切，能降低血清離子及β2-GPI/ox-LDL水平。

嗎替麥考酚酯; 糖皮質激素; IgA腎病; 血清離子; β2-糖蛋白I/氧化低密度脂蛋白復合物

IgA腎病是典型的腎小球病變，占原發性腎小球疾病的45%～50%[1]。臨床表現為血尿、蛋白尿及高血壓，腎功能損傷且呈惡化趨勢，其中20%患者合并腎功能衰竭，嚴重威脅生命安全[2]。臨床治療IgA腎病方案較多，尚未達成一致意見，以糖皮質激素(以下簡稱激素)為主，然而單純應用激素治療IgA腎病仍有一定弊端，對藥物治療的安全性有影響[3]。近年來，采用免疫抑制劑聯合激素藥物治療IgA腎病成為首選方案。嗎替麥考酚酯是新型免疫抑制藥物，選擇性抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞增生，不僅在自身免疫性疾病中應用廣泛，在腎臟疾病中的療效也得到認可[4]。本院采用嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素治療IgA腎病，取得了一定的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年5月—2015年1月本院診治的IgA腎病患者68例，病理檢查示腎小球系膜輕度、中度增生，采用隨機數字表法分對照組與研究組，每組34例。對照組在常規治療基礎上予以小劑量糖皮質激素治療，其中男20例，女14例，年齡32～54歲，平均(43.23±7.16)歲，病程0.5～2年，平均(1.13±0.69)年; 按Lee氏分級法分類: Ⅰ級11例, Ⅱ級9例, Ⅲ級7例, Ⅳ級7例。研究組在常規治療基礎上予以嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素治療，其中男21例，女13例，年齡31～53歲，平均(43.18±7.22)歲，病程7個月～2年，平均(1.09±0.76)年; 按Lee氏分級法分類: Ⅰ級11例, Ⅱ級10例, Ⅲ級7例, Ⅳ級6例, 2組性別、年齡及病程等基本資料對比無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。納入標準: ① 參照中國中西醫結合學會腎臟疾病專業委員會制定的《IgA腎病西醫診斷和中醫辨證分型的實踐指南》[5]中關于IgA腎病的診斷標準，若存在上呼吸道感染或扁桃體炎發作后出現肉眼血尿或尿檢異常加重; 典型的畸形紅細胞尿合并不同程度蛋白尿; 血清IgA值增高，可考慮IgA腎病，確診依賴于腎活檢免疫病理檢查。② 年齡31～54歲; ③ 患者和家屬對本研究內容均知情，積極配合研究。④ 臨床資料完整，遵醫囑按時服藥，治療過程中配合檢查者。⑤ 符合醫學倫理學標準，經本院醫學倫理委員會審核通過。排除標準: ① 年齡>54歲或<31歲; ② 合并嚴重的心、肝、內分泌疾病，代謝障礙、造血系統疾病或惡性腫瘤者; ③ 對嗎替麥考酚酯或糖皮質激素等藥物有禁忌證或過敏者; ④ 近6個月接受過免疫抑制劑治療者; ⑤ 哺乳期或妊娠期婦女，精神障礙難以配合檢查者; ⑥ 治療依從性差、未按規定服藥者。剔除標準: ① 進入臨床試驗沒有完成臨床試驗全程觀察者; ② 因不良事件、患者失訪、缺乏療效等原因難以統計數據者; ③ 治療期間出現惡性臨床毒副反應，不適合繼續服用藥物治療者; ④ 治療期間難以堅持服藥或不能遵醫囑進行治療方案者。

1.2 治療方法

治療期間均停用其他對療效有影響的藥物，停止原有的治療方案，行常規生化檢查和肝、腎功能檢測，參照中華醫學會腎臟病學分會編纂的《臨床診療指南·腎臟病學分冊》，根據不同的臨床表現及病理情況決定治療方案。所有患者均給予常規治療: ① 防治感染; ② 控制血壓; ③ 減少蛋白尿; ④ 保護腎功能; ⑤ 避免勞累，改善患者的腎臟微循環。對照組在常規治療基礎上予以小劑量糖皮質激素治療，潑尼松龍片(北京紫竹藥業有限公司，國藥準字H11020374)0.5 mg/(kg·d)口服, 2個月后視情況減量，每周減量5～10 mg; 研究組在常規治療基礎上予以嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素治療，小劑量糖皮質激素治療同對照組，嗎替麥考酚酯(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20031277)1.0～1.5 g/d, 分2次口服，治療3個月后減半, 6個月后減為0.25～0.5 g/d, 分2次口服。2組均治療12個月，觀察治療期間所有患者血壓、呼吸頻率、心率、尿量等改變情況。

1.3 血清學指標檢測

收集所有研究對象空腹12 h后靜脈血3～5 mL, 置于干燥管中，然后離心機下4 ℃、3 000 r/min離心15 min, 收集上層血清或血漿，分裝后置于-80 ℃冰箱中保存待測。觀察指標: ① 包括血清離子及β2-糖蛋白I/氧化低密度脂蛋白復合物(β2-GPI/ox-LDL)水平，采用OLYMPUSAU5400全自動生化分析儀檢測血清中鈣(Ca)、磷(P)含量，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清中β2-GPI/ox-LDL水平，試劑盒購自上海康郎生物科技有限公司。② 腎功能指標測定: 包括肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、胱抑素C(CysC)水平及24 h尿蛋白(24 hUP)定量; 采用貝爾曼全自動化分析儀測定Scr、BUN水平，采用ELISA酶聯免疫法測定血清CysC水平; 采用雙縮脲法測定24 h尿蛋白水平。試劑盒購自上海康郎生物科技有限公司。③ 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清TGF-β1含量，采用美國BDFACSCalibur流式細胞儀檢測外周血血清轉化生長因子β1(TGF-β1)、白細胞介素4(IL-4)含量，試劑盒由美國B. D公司提供。④ 采用酶聯免疫吸附試驗(Elisa)測定血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)、內皮素-1(ET-1)水平，VEGF、ET-1試劑盒由北京北瑞達醫藥科技有限公司提供, MMP-9試劑盒由上海銳聰科技發展有限公司提供。以上各項指標由本院培訓的主管技師于治療前后30 min內統一完成，參照試劑盒操作要求進行。

1.4 安全性分析

治療過程中行血常規、尿常規、肝功能、腎功能檢測，由本院培訓的主管技師記錄頭暈、惡心嘔吐、失眠現象及用藥后的不良反應。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 2組血清離子及β2-GPI/ox-LDL水平比較

2組治療后血磷及β2-GPI/ox-LDL水平顯著降低，血鈣水平顯著升高(P<0.05); 與對照組比較，研究組治療后血磷及β2-GPI/ox-LDL水平顯著較低，血鈣水平顯著較高(P<0.05)，見表1。

表1 2組治療前后血清離子及β2-GPI/ox-LDL水平比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.2 2組腎功能指標測定狀況

2組治療后Scr、BUN、CysC及24 hUP水平顯著降低(P<0.05); 與對照組比較，研究組治療后Scr、BUN、CysC及24 hUP水平顯著較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后Scr、BUN、CysC及24hUP水平比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 2組血清TGF-β1、IL-4、IFN-γ含量

2組治療后血清TGF-β1、IL-4水平顯著降低，IFN-γ水平顯著升高(P<0.05); 與對照組比較，研究組治療后血清TGF-β1、IL-4水平顯著較低，IFN-γ水平顯著較高(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清TGF-β1、IL-4、IFN-γ含量比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.4 2組血清VEGF、ET-1和MMP-9狀況

2組治療后血清VEGF、ET-1和MMP-9水平顯著降低(P<0.05); 與對照組比較，研究組治療后血清VEGF、ET-1和MMP-9水平顯著較低(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清VEGF、ET-1和MMP-9水平比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.5 安全性分析

所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現象，治療期間生化檢查及肝腎功能等無顯著變化，2組不良反應輕微，對治療過程未產生影響，經對癥處理或自行緩解。

3 討 論

IgA腎病是原發性腎小球腎炎常見的類型，發病率及危害性逐漸增高，如果不能及時有效治療，隨著病情惡化可進展為腎衰竭。目前本病與IgA分子糖基化異常及IgA分子沉積導致的腎小球損傷關系密切[6]。由于IgA腎病病理機制復雜，臨床癥狀多樣化，現階段尚缺乏針對性的治療措施[7]。對癥治療手段具有局限性，治療后極易合并多種毒副作用，限制了臨床的治療范圍。近年來研究人員對IgA腎病的治療取得進展，包括激素和免疫抑制劑的使用。許多專家[8]建議采用免疫抑制劑治療，包括硫唑嘌呤、環磷酰胺在內的經典免疫抑制劑已經在臨床得到了充分的驗證，普遍具有使用限制。目前，尋求新型免疫抑制劑成為研究的重點[9]。嗎替麥考酚酯為新型的免疫抑制劑，對T和B淋巴細胞具有選擇性抑制性，對大多數非淋巴細胞則無抑制作用，能在短時間內控制臨床癥狀，對IgA腎病治療具有重要價值[10]。近年來關于嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素對IgA腎病治療的報道增多，然而關于二者對IgA腎病患者血清離子及β2-GPI/ox-LDL水平影響的報道較少。

β2-GPI能夠抗凝血，而ox-LDL能夠加速血管內皮炎癥反應和動脈硬化過程，一旦血液β2-GPI/ox-LDL含量增加，短時間內難以迅速降解，導致血栓形成及血管動脈硬化速度加快，從而推動IgA腎病的腎小球血管硬化[11]。鈣磷代謝異常往往表現在腎臟病患者，血清鈣磷水平與腎功能的變化關系密切，鈣磷代謝異常，酸堿失衡，導致病情進一步惡化[12]。本研究結果顯示，經嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素治療后，血磷及β2-GPI/ox-LDL水平較低，血鈣水平較高，表明二者合用能夠抑制IgA腎病患者腎小球血管硬化，提高腎功能。據研究[13]報道15%～40%的IgA腎病患者發病15年后會進展成終末腎衰竭，因此采用藥物改善IgA腎病患者的腎功能對預后具有重要意義。嗎替麥考酚酯屬于新型免疫抑制劑，對IgA腎病患者的腎功能具有很好的改善作用[14]。對本次研究結果進行分析，經嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素治療后Scr、BUN、CysC及24 h尿蛋白水平較低，說明二者合用能夠有效提高IgA腎病患者臨床治療效果，改善患者腎功能。

腎小球內皮細胞損傷成為腎小球硬化病理機制的一部分，保持腎小球血管壁完整性對預后意義重大。以VEGF為主在IgA腎病硬化過程中表達升高，可能與內皮細胞通透性增強、細胞外基質合成增多、血管生成障礙等多種機制關系密切[15]。近年來研究[16]發現ET-1細胞因子具有強烈收縮血管的作用，表明機體中VEGF和ET-1水平的異常與多種腎臟疾病的發生發展具有一定相關性。據報道[17-18]糖皮質激素聯合嗎替麥考酚酯可以有效下調血清VEGF和MMP-9的表達。本研究結果顯示，經嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素治療后血清VEGF、ET-1和MMP-9水平顯著降低，說明二者合用對機體的免疫功能的調節有一定良性作用，可以有效改善機體內環境，延緩或抑制腎小球的硬化。

TGF-β1是具有激素樣活性的多肽，對IgA腎病病情惡化具有促進作用[19-22]。免疫調節異常在IgA腎病的發病中越來越受到重視, Th1/Th2失衡參與多種腎小球疾病的致病機制，以IL-4水平升高，IFN-γ水平降低為主[23-25]。本研究中經嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素治療后血清TGF-β1、IL-4水平較低, IFN-γ水平較高，說明二者合用可以有效限制炎癥反應，進而減輕一系列病理改變。本研究發現，采用嗎替麥考酚酯聯合小劑量糖皮質激素對IgA腎病療效確切，能降低血清離子及β2-GPI/ox-LDL水平，安全性高，值得推廣。

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Effect of mycophenolate mofetil combined with small dose of glucocorticoids on the serum ions and β2-GPI/ox-LDL of patients with IgA nephropathy

XU Weitao1, LIU Jingqin1, SHI Yongfang1, XU Cankun2

(1. Department of Nephrology, Central Hospital of Zaozhuang Mining Group, Zaozhuang, Shandong, 277000; 2. Xuecheng District People′s Hospital, Zaozhuang, Shandong, 277000)

Objective To investigate the effect of mycophenolate mofetil combined with small dose of glucocorticoids on the serum ions and β2-GPI/ox-LDL of patients with IgA nephropathy. Methods A total of 68 patients with IgA nephropathy were randomly divided into two groups, 34 cases in each group. Control group was treated with small dose of glucocorticoid, while the study group was treated with mycophenolate mofetil on the basis of control group. Serum markers and adverse reactions were recorded during the treatment. Results After treatment, levels of serum phosphorus and β2-GPI/ox-LDL decreased significantly in both groups, levels of serum calcium increased significantly, Scr, BUN, CysC and 24 h urine protein decreased significantly, levels of serum TGF-β1, IL-4 decreased significantly, IFN-γ increased significantly, levels of serum VEGF, ET-1 and MMP-9 decreased significantly (P<0.05). Compared with the control group, levels of serum phosphorus and β2-GPI/ox-LDL in the study group were significantly lower, levels of blood calcium were significantly higher, levels of Scr, BUN, CysC and 24 h urine protein were significantly lower, levels of serum TGF-β1, IL-4 were significantly lower, IFN-γ were significantly higher, and levels of serum VEGF,ET-1 and MMP-9 were significantly lower (P<0.05). Conclusion Mycophenolate mofetil combined with small dose of glucocorticoids is effective in the treatment of patients with IgA nephropathy, and it can reduce the levels of serum ions and β2-GPI/ox-LDL.

mycophenolate mofetil; glucocorticoids; IgA nephropathy; serum ions; β2-GPI/ox-LDL

2017-01-20

山東省自然科學基金(ZR2015HL130)

許燦坤

R 692

A

1672-2353(2017)15-029-05

10.7619/jcmp.201715008