高強(qiáng)度聚焦超聲治療老年胰腺癌的近期療效研究

吉永爍，張宇，朱綾琳，朱衍菲，朱君秋，趙洪

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腫瘤科 上海市，200040

·論 著·

高強(qiáng)度聚焦超聲治療老年胰腺癌的近期療效研究

吉永爍，張宇，朱綾琳，朱衍菲，朱君秋，趙洪

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腫瘤科 上海市，200040

目的評(píng)估高強(qiáng)度超聲聚焦（High-Intensity focused ultrasound,HIFU）在治療老年胰腺癌患者的療效和安全性。方法納入2013年1月至2016年1月間，在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院就診的老年胰腺癌患者73例，患者年齡60～81歲，平均年齡70.3±5.6歲。均接受HIFU治療，觀察治療后1周、6周和3個(gè)月患者的腫瘤體積變化、疼痛緩解程度和不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并隨訪記錄患者的總體生存率（overallsurvival,OS）。結(jié)果 中位隨訪期為10個(gè)月，患者疼痛緩解率為81.2%，術(shù)后6周至3個(gè)月患者平均疼痛評(píng)分降低。術(shù)后6周到3個(gè)月患者的腫瘤體積減小。HIFU術(shù)后中位生存時(shí)間為10.5個(gè)月，3個(gè)月和6個(gè)月的OS分別為100%和79.5%。在隨訪期未觀察到嚴(yán)重不良的事件。結(jié)論HIFU作為一種無(wú)創(chuàng)的治療方法，能夠有效地控制晚期胰腺癌的腫瘤生長(zhǎng)，無(wú)明顯不良反應(yīng)。是老年胰腺癌患者安全有效的治療選擇。

胰腺癌；高強(qiáng)度聚焦超聲；老年患者；生存率

胰腺癌是一種病死率高、生存期短的惡性腫瘤。最新的腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[1]，2016年，美國(guó)胰腺癌患者死亡率位居所有腫瘤相關(guān)死亡的第4位，占7%。而在我國(guó)，胰腺癌的發(fā)生率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，僅2015年1年時(shí)間內(nèi)胰腺癌發(fā)生人數(shù)和死亡人數(shù)分別高達(dá)90,100例和79,400例[2]，死亡率高達(dá)80%以上。胰腺癌在44歲以下發(fā)病率和死亡率較低，45歲以后急劇升高，60歲以上尤為多見[2]。老年胰腺癌由于診斷較困難、侵襲性強(qiáng)，各種治療手段的效果欠佳，致其生存期短，75%的患者在確診后1年內(nèi)死亡[3]。如何控制中晚期胰腺癌的進(jìn)展、緩解患者的臨床癥狀、提高患者的生活質(zhì)量成為急需解決的臨床問題。本研究對(duì)73例老年非手術(shù)的胰腺癌患者采用HIFU治療，觀察其療效和不良反應(yīng)，評(píng)估其在老年胰腺癌的臨床應(yīng)用的可行性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2013年1月至2016年1月間，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腫瘤科收治的老年胰腺癌患者73例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)診斷，確診為胰腺癌的患者；（2）年齡60歲及以上；（3）無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，按照American Joint Comm ittee on Cancer（AJCC）2010年第七版TNM分期為IIA-III期；（4）治療前2月內(nèi)未接受放化療及手術(shù)等治療；（5）ECOG (eastern cooperativeoncology group performance status)評(píng)分≤2；（6）經(jīng)肝膽胰外科會(huì)診不能行根治性切除或患者受心肺功能及其他基礎(chǔ)疾病影響不能耐受手術(shù)治療或拒絕手術(shù)治療的患者。所有無(wú)治療禁忌患者在入組前同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用HIFUNIT-9000系統(tǒng)(上海愛申科技股份有限公司)進(jìn)行患者的HIFU治療，該設(shè)備有三部分組成，包括超聲成像系統(tǒng)、超聲治療頭和一個(gè)計(jì)算機(jī)控制設(shè)備。通過外置超聲探頭橫切或者縱切確定腫瘤位置，激光頭定位標(biāo)記，隨后在內(nèi)置式探頭監(jiān)視下進(jìn)行超聲聚焦治療。治療參數(shù)設(shè)置：治療時(shí)間200ms，間隔時(shí)間400ms，功率100%，單點(diǎn)發(fā)射16次。從腫塊的一側(cè)邊緣起，向腫塊的另一側(cè)邊緣逐層移動(dòng)，每層厚度3mm，直至覆蓋整個(gè)腫瘤，每天治療1次，根據(jù)需要共治療3～5次。

1.3 評(píng)估方法

1.3.1 疼痛緩解采用“視覺模擬疼痛評(píng)分”（visualanaloguescale,VAS）法[4]，在HIFU治療前、治療后1周、治療后6周以及治療后3個(gè)月，分別對(duì)患者的疼痛癥狀進(jìn)行記錄和評(píng)估。治療后6周VAS評(píng)分降低2個(gè)數(shù)字級(jí)別判定為疼痛緩解。

1.3.2 腫瘤體積在HIFU治療前、治療后1周、治療后6周以及治療后3個(gè)月，分別采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估近期療效，測(cè)量指標(biāo)為腫瘤體積。腫瘤消融率為消融體積與總體積之比；并計(jì)算術(shù)后6周和3個(gè)月的體積減少率。

1.3.3 生存時(shí)間 所有患者在治療結(jié)束后1年內(nèi)至少每半個(gè)月隨訪生存狀況1次。采用Kaplan-Meier方法分析患者總體生存率。

1.3.4 不良事件 主要觀察患者皮膚燒傷、胃腸道穿孔、出血等并發(fā)癥，觀察患者白細(xì)胞下降、肝腎功能損傷及胃腸道反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 所有的數(shù)據(jù)分析均通過STATA Version 13.1軟件（美國(guó)STATA公司）進(jìn)行。組間比較行 檢驗(yàn)及配對(duì)檢驗(yàn)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患者總體生存率采用Kaplan-Meier法計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 患者的基線特征見表1。納入患者的年齡在60～81歲，平均年齡70.3±5.6歲，男性患者占57.5%，ECOG評(píng)分為0的患者占38.4%，ECOG為1和2的患者分別占24.7%和37%。TNM分期及胰腺癌的位置詳見表1。

2.2 疼痛緩解 患者在行HIFU治療前，VAS評(píng)分為7.1±2.5；在治療后1周VAS評(píng)分下降至6.2±1.8；治療后6周，VAS評(píng)分下降為3.7±1.9；治療后3個(gè)月，患者VAS評(píng)分為3.3±1.6。相比基線水平，患者在治療6周和3個(gè)月后的VAS評(píng)分的降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。患者在治療后6周內(nèi)疼痛完全緩解6例，部分緩解53例，疼痛穩(wěn)定9例，無(wú)效5例。疼痛緩解率為81.9%。

表1 入組患者的人口學(xué)特征和腫瘤特征

圖1 HIFU治療前后患者疼痛緩解*相比治療前VAS水平，<0.001

2.3 腫瘤體積變化 患者腫瘤體積以CT或MRI資料作為測(cè)量對(duì)象，基線水平為30.4±18.9m L；HIFU治療1周后腫瘤平均體積下降至29.7±16.2m L；治療后6周，腫瘤平均體積下降為20.3±12.2；3個(gè)月后，腫瘤平均體積為11.3±11.7m L。相比基線水平，治療6周和3個(gè)月后的腫瘤體積的減少具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.001）。治療后6周和3個(gè)月，腫瘤體積下降率分別為33.2%和62.8%。

圖2 HIFU治療前后不同類型疼痛緩解情況

圖3 HIFU治療前后患者腫瘤體積變化*相比治療前腫瘤體積水平，<0.001

圖4 HIFU治療前后患者腫塊變化情況

2.4 生存時(shí)間 在為期2年的中位隨訪時(shí)間中，患者3個(gè)月生存率為100%，6個(gè)月生存率為79.5%，12個(gè)月生存率為35.6%。中位生存時(shí)間為10.5個(gè)月。

圖5 患者在HIFU治療后的生存時(shí)間

2.5 不良事件HIFU治療的患者未出現(xiàn)皮膚燒傷、胃腸道穿孔、出血和胰瘺，也未觀察到嚴(yán)重的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的不良事件。部分患者出現(xiàn)皮膚發(fā)紅癥狀（13/73, 17.8%）,但是無(wú)需治療，自行恢復(fù)。2例患者出現(xiàn)發(fā)燒。1例患者鄰近上腹壁的皮下脂肪組織出現(xiàn)短暫性硬化。3例患者在HIFU治療后出現(xiàn)胰脂肪酶短暫升高，但沒有胰腺炎的臨床癥狀。

3 討論

對(duì)于胰腺癌患者的治療，目前主流的治療手段仍是手術(shù)和放、化療，這些手段對(duì)胰腺癌的療效不甚理想，尤其對(duì)于老年中晚期的胰腺癌患者[5]，由于其身體狀況差，且容易合并其他的基礎(chǔ)疾病，故而通常不能耐受手術(shù)及放、化療[6]。因此，這類患者需接受微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)治療技術(shù)，以期可以有效充分地控制腫瘤體積，同時(shí)能減輕患者腫瘤相關(guān)的臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量。

近年來(lái)，腫瘤的微創(chuàng)治療技術(shù)發(fā)展迅速，包括冰凍療法、射頻消融和微波消融技術(shù)等[7,8]。然而，這些方法也具有一定的侵襲性，因?yàn)樾枰槾踢M(jìn)入患者身體才能產(chǎn)生局部能量，這增加了機(jī)體結(jié)構(gòu)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。相對(duì)而言，HIFU是一種無(wú)創(chuàng)的治療技術(shù)，利用超聲波線性傳播及穿透性，將高強(qiáng)度的超聲波匯聚至一點(diǎn)，其熱效應(yīng)可以使該聚焦點(diǎn)可以瞬間到達(dá)70℃以上的高溫，從而對(duì)相應(yīng)組織進(jìn)行非侵襲性的熱量消融，而不需要經(jīng)皮穿刺、電極或探針。除了其熱效應(yīng)形成凝固性壞死外[9,10]，其作用機(jī)制還包括空化效應(yīng)和潛在的全身免疫學(xué)效應(yīng)（異位效應(yīng)）[11,12]。后者能通過使腫瘤組織的抗原性增強(qiáng)，誘發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤組織的免疫反應(yīng)。

本研究中患者在應(yīng)用HIFU治療后，腫瘤體積明顯縮小，疼痛也得到明顯的緩解。Wang等[13]曾將HIFU技術(shù)應(yīng)用于無(wú)法耐受手術(shù)治療的晚期胰腺癌患者，報(bào)道的患者的疼痛緩解率為87.5%，與本研究中的81.9%相近；中位生存期(8個(gè)月10.5個(gè)月)以及1年生存率(30.1%35.6%)也略低于本研究的結(jié)果；這可能由于上述研究中納入的患者有部分為IV期患者。Strunk等[14]報(bào)道了HIFU應(yīng)用于高加索人群的進(jìn)展期胰腺癌患者，疼痛緩解率（80%81.9%）、3個(gè)月腫瘤體積減小（63.8%62.8%）都與本研究相近。

本課題組之前的研究應(yīng)用HIFU聯(lián)合吉西他濱治療局部進(jìn)展期胰腺癌[15]，中位生存時(shí)間為12.6個(gè)月，高于本研究結(jié)果；這可能與聯(lián)合化療有關(guān)；但是疼痛緩解率為78%與本研究相近。由于本次研究針對(duì)老年患者，多數(shù)患者不愿或者不能耐受常規(guī)化療，故本研究未采用聯(lián)合方案，而采用單純HIFU治療。另外值得一提的是，在疼痛患者中，腰背部疼痛緩解率要明顯高于腹痛緩解率，這個(gè)可能是由于腰背疼痛多數(shù)是因?yàn)橐认僬嘉焕奂案骨簧窠?jīng)節(jié)，治療胰腺占位的同時(shí)，會(huì)對(duì)腹腔神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生一個(gè)毀損作用，故而緩解疼痛，而中上腹疼痛則是由于其他原因引起的疼痛，HIFU治療并不能很好緩解這方面的疼痛，具體原因有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

關(guān)于HIFU的安全性結(jié)局，本研究的結(jié)果與之前的研究資料[13-15]比較接近，均未觀察到嚴(yán)重的不良事件，這提示HIFU治療的安全性良好。

綜上所述，HIFU作為一種無(wú)創(chuàng)的治療方法，能夠有效地控制晚期胰腺癌的腫瘤生長(zhǎng)，緩解患者疼痛，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期，無(wú)明顯不良反應(yīng)。是非手術(shù)治療的老年胰腺癌患者安全有效的治療選擇。

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Short-term Curative Effectof High-intensity Focused Ultrasound on Elderly Patientsw ith Pancreatic Cancer

JiYongshuno,Zhang Yu,Zhu Linglin,Zhu Yanfei,Zhu Junqiu,Zhao Hong*
DepartmentofOncology,Huadong HospitalA ffiliated to Fudan University,Shanghai,200040,P.R.China

Objective To evaluate the curative effectof high-intensity focused ultrasound(HIFU)on elderly patients w ith pancreatic cancerand the safety.Methods 73 elderly patientsw ith pancreatic cancerhospitalized during period from Jan., 2013 to Jan.,2016were selected,aged from 60 to 81w ith theaverage ageof70.3±5.6 years;HIFU wasperformed on all the patients;observation wasmade to the changesof tumor volume,degree of pain relief and the occurrence of side effectsat the time pointof 1 week,6weeksand 3monthsafter treatmentand the overallsurvival(OS)was calculated through follow-up. Results The average length of follow-up was 10months;the rate of pain reliefwas81.2%;the average pain scorew ithin the period 6weeks to 3monthsafter treatmentdecreased obviously and the tumorvolume reduced significantly;theaveragesurvival timeafterHIFUwas10.5months,OSat the time pointof3monthsafterHIFUwas100%and thatat the time pointof6months was79.5%;no occurrenceof serioussideeffectswas found.Conclusions Asanoninvasiveand effective treatment,HIFU can effectiveslowdown thegrow th ofadvanced pancreatic cancer,relieve thepain,prolong thesurvivaltimeof thepatientsand lead to no obvioussideeffect,itiseffective and safe forelderly patientsw ith pancreatic cancer.

pancreatic cancer;high-intensity focused ultrasound(HIFU);elderly patient;survival

2017-05-18）

（本文編輯：陳培蓮）

趙洪，13122489447@163.com

*Corresponding author:Zhao Hong,E-mail:13122489447@163.com