地西他濱聯(lián)合不同化療方案治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病療效觀察

馬洪霞

（河南省鄭州市第三人民醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450000）

·臨床研究·

地西他濱聯(lián)合不同化療方案治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病療效觀察

馬洪霞

（河南省鄭州市第三人民醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450000）

目的 觀察地西他濱聯(lián)合不同化學(xué)治療（化療）方案治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病（AML）的臨床療效。方法 選取醫(yī)院2012年1月至2015年2月收治的復(fù)發(fā)難治性AML患者86例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各43例。對(duì)照組患者給予地西他濱聯(lián)合改良CAG（阿糖胞苷＋阿克拉霉素＋粒細(xì)胞集落刺激因子）方案治療，觀察組患者給予地西他濱聯(lián)合減量FLAG（氟達(dá)拉濱＋阿糖胞苷＋粒細(xì)胞集落刺激因子）方案治療。結(jié)果 觀察組患者總有效率和死亡率分別為62.79%和16.28%，優(yōu)于對(duì)照組的58.14%和18.60%，但組間比較均無(wú)顯著性差異（2＝0.19，0.08；P＞0.05）；治療后，觀察組患者總生存時(shí)間和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為（32.68±4.36）個(gè)月和（19.74±3.18）個(gè)月，優(yōu)于對(duì)照組的（31.05±2.05）個(gè)月和（18.32±2.34）個(gè)月，但組間比較無(wú)顯著性差異（t＝5.84，10.04；P＞0.05）；兩組患者血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、感染等不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論 采用地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療和聯(lián)合CAG方案治療復(fù)發(fā)難治性AML的臨床療效相當(dāng)，為該病恩環(huán)類(lèi)化療藥物累積超量的患者提供了有效的化療方案。

復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病；地西他濱；FLAG方案；CAG方案

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是目前臨床較常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率較高，且預(yù)后較差，病死率較高[1]。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的提高，該病的臨床緩解率及患者的生存時(shí)間均有一定程度改善，但仍有部分患者不能完全緩解，進(jìn)而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)難治性AML是臨床治療中的一大難題。目前，臨床對(duì)于復(fù)發(fā)難治性AML患者的治療方案主要以氟達(dá)拉濱＋阿糖胞苷＋粒細(xì)胞集落刺激因子（FLAG）方案、大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物再誘導(dǎo)或FLAG方案聯(lián)合去甲氧柔紅霉素進(jìn)行誘導(dǎo)，雖有一定臨床療效，但患者的緩解率仍較低，且有大量不良反應(yīng)發(fā)生[2]。本研究探討了地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療復(fù)發(fā)難治性AML的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中關(guān)于復(fù)發(fā)難治性AML患者的診斷分型標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)體力狀況（ECOG）進(jìn)行評(píng)分，體能狀態(tài)評(píng)分不超過(guò)3分，且一般狀況良好；自愿簽署知情同意書(shū)；該研究經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重肝、腎、心功能障礙；患有代謝疾病；其他惡性腫瘤。

病例選擇與分組：選取我院2012年1月至2015年2月收治的復(fù)發(fā)難治性AML患者86例，按隨機(jī)數(shù)字表法均分為對(duì)照組和觀察組，各43例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)顯著性（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝43）

1.2 方法

觀察組給予地西他濱聯(lián)合減量FLAG治療：20 mg／m2地西他濱（Pharmachemie B.V.公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140186，規(guī)格為每瓶50 mg）靜脈滴注給藥，第1～5天，每日 1次；25 mg／m2氟達(dá)拉濱（Bayer Schering Pharma AG公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J201400131，規(guī)格為每瓶50 mg）靜脈滴注給藥，第6～10天，每日1次，持續(xù)用藥；氟達(dá)拉濱滴注后3 h靜脈滴注給予1 g／m2阿糖胞苷（Actavis Italy S.P.A.公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20100594，規(guī)格為每支0.1 g），第6～10天，每日1次；皮下注射給予300 μg粒細(xì)胞刺激因子（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20000061，規(guī)格為每瓶900萬(wàn)U），每日1次，第5～10天，持續(xù)用藥至患者中性粒細(xì)胞達(dá)到最低值后恢復(fù)＞2×109／L。

對(duì)照組患者給予地西他濱聯(lián)合減量CAG方案治療：阿糖胞苷10 mg／m2，皮下注射，每12 h 1次，第1～14 d；阿克拉霉素（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910092，規(guī)格為每瓶20mg）10mg／（m2·d），靜脈注射，第1～4 d；粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）200 μg／(m2·d)，皮下注射，第1～14 d，當(dāng)中性粒細(xì)胞大于10×109／L時(shí)暫時(shí)減少或停用GCSF。兩組患者均持續(xù)治療4個(gè)療程，對(duì)比兩組臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中的相關(guān)疾病療效判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，臨床療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。總有效＝CR＋PR。觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，對(duì)患者進(jìn)行隨訪，觀察患者總生存時(shí)間和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間及隨訪過(guò)程中的死亡情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。

表2 兩組患者臨床療效和死亡情況比較[例（%），n＝43]

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n＝43]

3 討論

AML是臨床發(fā)病率較高的惡性腫瘤，隨著臨床新藥的不斷開(kāi)發(fā)，治療方案的不斷完善，臨床治療有效率雖顯著升高，但仍有部分患者會(huì)復(fù)發(fā)[4－5]。多數(shù)復(fù)發(fā)難治性AML患者臨床治療過(guò)程中均存在耐藥性問(wèn)題，進(jìn)而導(dǎo)致復(fù)發(fā)后再次進(jìn)行治療時(shí)緩解率較低、患者生存期短等問(wèn)題[6]。因此，提高該病的臨床療效，延長(zhǎng)生存期是臨床研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。目前，臨床用于治療復(fù)發(fā)難治性AML的常用經(jīng)典方案為FLAG方案。其中，氟達(dá)拉濱可有效抑制白血病患者細(xì)胞DNA，RNA及蛋白質(zhì)等物質(zhì)的合成，促進(jìn)S期內(nèi)細(xì)胞脫氧胞苷激酶的活性，提高阿糖胞苷在機(jī)體內(nèi)的濃度，從而對(duì)白血病細(xì)胞產(chǎn)生殺傷效果[7－8]。粒細(xì)胞刺激因子可促進(jìn)白血病細(xì)胞靜止期向細(xì)胞周期過(guò)渡，促進(jìn)化療藥物對(duì)白血病細(xì)胞的殺滅作用[9]。雖然該方案是目前臨床的常用方案，但其臨床療效一直備受爭(zhēng)議[10]。因?yàn)樵谠摲桨傅闹委熯^(guò)程中，隨著阿糖胞苷劑量的增加，對(duì)患者的總生存期并無(wú)顯著改善，反而導(dǎo)致臨床毒副作用增加[11]。

表4 兩組患者生存時(shí)間比較（±s，個(gè)月，n＝43）

表4 兩組患者生存時(shí)間比較（±s，個(gè)月，n＝43）

組別對(duì)照組觀察組t值P總生存時(shí)間31.05±2.05 32.68±4.36 2.22＞0.05無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間18.32±2.34 19.74±3.18 2.36＞0.05

地西他濱是一種去甲基化藥物，主要活性成分為2′－脫氧胞苷類(lèi)似物，可發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用，低濃度時(shí)可促進(jìn)機(jī)體內(nèi)細(xì)胞分化，高濃度時(shí)具有細(xì)胞毒作用[12]。藥理學(xué)研究證明，該藥物具有顯著的抗腫瘤活性，主要作用機(jī)制為抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)抑癌基因恢復(fù)至正常去甲基化狀態(tài)，活化失活基因，最終達(dá)到治療效果[13]。早期臨床將地西他濱作為治療 AML的一線藥物，但大量臨床數(shù)據(jù)顯示，其對(duì)AML患者骨髓抑制的緩解率較低[14]。目前，臨床提出采用減量FLAG方案聯(lián)合地西他濱用于復(fù)發(fā)難治性AML患者的治療，以期2種方案發(fā)揮協(xié)同增效的作用[15]。粒細(xì)胞刺激因子可促進(jìn)AML患者細(xì)胞進(jìn)入S期，加用地西他濱后可促進(jìn)該效果更好地發(fā)揮。另外，地西他濱有助于白血病細(xì)胞對(duì)阿糖胞苷敏感性的增加，從而有助于阿糖胞苷更好地發(fā)揮治療效果[16]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效相當(dāng)（P＞0.05），觀察組患者采用地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療后不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，無(wú)顯著性差異（P＜0.05）；兩組治療后的總生存時(shí)間及無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間均無(wú)顯著性差異（P＜0.05）。

綜上所述，采用地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療復(fù)發(fā)難治性AML，可延長(zhǎng)患者的存活期，且安全性高、效果顯著，為臨床治療復(fù)發(fā)難治性AML蒽環(huán)類(lèi)化療藥物累積超量的患者提供了一種有效的化療方案。

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ClinicalObservation ofDecitabineCombined with DifferentChemotherapy Regimensin Treating Recurrent Refractory Acute M yeloid Leukemia

Ma Hongxia
（Department of Hematology，The Third People′s Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou，Henan，China 450000）

Objective To investigate the clinical efficacy of decitabine combined with different chemotherapy regimens in treating recurrent refractory acute myeloid leukemia（AML）.M ethods A total of 86 patients with recurrent refractory AML admitted to our hospital from January 2012 to February 2015 were randomly divided into the control group and the observation group according to the random number table method，43 cases in each group.The control group was given decitabine combined with CAG regimen（cytosine arabinoside＋aclacinomycin＋granulocyte colony－stimulating factor），while the observation group were treated with decitabine combined with reduced FLAG regimen（fludarabine＋cytosine arabinoside＋granulocyte colony－stimulating factor）.Results The total effective rate and mortality rate of the observation group were 62.79% and 16.28%，respectively，which were better than 58.14% and 18.60% of the control group，but there was no significant difference between the two groups（χ2＝0.19，0.08，P＞0.05）.After treatment，the survival time and recurrence－free survival time of the observation group were（32.68±4.36）months，（19.74±3.18）months，which were better than（31.05±2.05）months，（18.32±2.34）months of the control group，but there was no significant difference between the two groups（t＝5.84，10.04，P＞0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse events such as thrombocytopenia，neutropenia，nausea and vomiting and infection（P＞0.05）.Conclusion The decitabine combined with reduced FLAG regimen and decitabine combined with CAG regimen for treatingrecurrentrefractory AML havecomparableclinicalefficacy，itcan providean effective chemotherapy regimen for patients with excess cumulative chemotherapy.

recurrent refractory acute myeloid leukemia；decitabine；FLAG regimen；CAG regimen

R969.4；R979.1

A

1006－4931(2017)16－0043－03

2017－04－30)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.16.014

馬洪霞（1970－），女，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)檠合嚓P(guān)疾病的防治，（電子信箱）hnzzmhx＠126.com。