半夏瀉心湯不同配伍組分對伊立替康致小鼠遲發性腹瀉的影響

史家文，關煥玉，何 洋，王小明，覃文婷,3，雒曉梅，宿美鳳,3，岳佳菁，石 鉞

（1.中國醫學科學院藥用植物研究所，北京 100193； 2.山東省泰安市中心醫院，山東 泰安 271000；3.北京中醫藥大學中藥學院，北京 100102）

·實驗研究·

半夏瀉心湯不同配伍組分對伊立替康致小鼠遲發性腹瀉的影響

史家文1，2，關煥玉1，何 洋1，王小明1，覃文婷1,3，雒曉梅1，宿美鳳1,3，岳佳菁1，石 鉞1

（1.中國醫學科學院藥用植物研究所，北京 100193； 2.山東省泰安市中心醫院，山東 泰安 271000；3.北京中醫藥大學中藥學院，北京 100102）

目的 觀察半夏瀉心湯不同配伍組分對伊立替康所致小鼠遲發性腹瀉的防治效果，并探討其配伍機制。方法 給ICR小鼠腹腔注射伊立替康40 mg／kg，連續4 d，復制伊立替康所致小鼠遲發性腹瀉。將健康雌性ICR小鼠90只隨機分為正常組、模型組、陽性藥組、半夏瀉心湯全方組(簡稱全方組)及5種不同配伍組分組，各10只。腹瀉模型造模方法同上，正常組腹腔注射等體積生理鹽水，陽性藥組、全方組及5種不同配伍組分組于注射伊立替康前4 d開始，每天1次灌胃給藥，共用藥8 d。對各組大鼠腹瀉情況進行評分，記錄體質量；實驗小鼠于第8天處死，取盲腸及結腸組織，光鏡下觀察腸黏膜組織結構，測定腸道 －葡萄糖醛酸酶的活性和血清白細胞介素15（IL－15）水平。結果 小鼠腹腔注射伊立替康后均出現明顯的腹瀉，全方組、苦寒組、辛溫＋苦寒組、苦寒＋補益組腹瀉指數較模型組明顯降低（P＜0.01），體質量下降得到明顯改善，且光鏡下腸黏膜損壞程度較模型組輕微，小腸內容物 －葡萄糖醛酸酶活性降低(P＜0.01)，血清IL－15水平升高。結論 半夏瀉心湯全方組及苦寒組、辛溫＋苦寒組、苦寒＋補益組分對伊立替康所致小鼠遲發性腹瀉具有良好的預防作用，也體現了該方“寒熱同調”的配伍特點。

伊立替康；遲發性腹瀉；半夏瀉心湯；配伍機制

遲發性腹瀉是伊立替康（irinotecan，CPT－11）臨床劑量的限制性毒性反應，研究表明，接受本品治療的患者可出現3～4度腹瀉，并致化學治療(簡稱化療)方案提前終止的比例超過40%[1－2]，如何預防和治療遲發性腹瀉成為近些年腫瘤臨床研究的一個熱門課題。臨床已證實，半夏瀉心湯能有效預防CPT－11所致遲發性腹瀉[3－4]，但其作用機制尚不明確。半夏瀉心湯出自張仲景所著《傷寒雜病論》，為瀉心湯類代表方，由半夏、黃芩、干姜、黨參、炙甘草、黃連、大棗7味中藥組方，具有調和肝脾、寒熱平調、消痞散結功效，用藥具有寒熱、苦辛、補瀉并用的特點。前期研究表明，半夏瀉心湯可通過改變CPT－11及其代謝物的藥代動力學參數發揮防治CPT－11所致遲發性腹瀉的作用[5]。本研究中著重考察了半夏瀉心湯及其不同配伍組分（辛溫、苦寒和補益）對遲發性腹瀉的改善作用，同時對其配伍機制進行了初步探討，現報道如下。

1 動物與試藥

1.1 試驗動物

ICR小鼠90只，清潔級，雌性，體質量30～35 g（北京維通利華實驗動物技術有限公司，合格證號為SCXK 2013007），動物飼養房間（SPF級）內的溫度控制在（25±1）℃，相對濕度為55% ～70%，12 h光照和12 h黑暗交替，給予普通飼料，自由飲水。適應性喂養7 d，實驗前12 h禁食不禁水。實驗遵循動物倫理學原則。

1.2 藥材與藥品

清半夏（pinellia ternate）、黃芩（scutellaria baicalensis）、黃連（coptis chinensis）、炙甘草（glycyrrhiza uralensis）、干姜（zingiber officinale）、黨參（codonopsis pilosula）和大棗（ziziphus jujuba）均購自北京華邈中藥工程技術開發中心；CPT－11注射液(CAMPTO，美國輝瑞公司，進口藥品注冊證號H20080574，批號為EJ23M）；鹽酸洛哌丁胺膠囊（西安楊森制藥公司，批號為130219290）。

1.3 半夏瀉心湯及其不同配伍組分的制備

1.3.1 全方提取物

按處方比例稱取清半夏、黃芩、黃連、炙甘草、干姜、黨參和大棗，加8倍量水，冷浸30 min，微沸回流40 min，傾出藥液，再加6倍量水，微沸回流30 min，傾出藥液，合并2次的藥液，濾紙過濾，減壓濃縮，冷凍干燥，備用。

1.3.2 各配伍組提取物

按各單味藥在復方中的配比，分別稱取各單味藥，加8倍量水，冷浸30 min，微沸回流40 min，傾出藥液，再加6倍量水，微沸回流30 min，傾出藥液，合并2次的藥液，濾紙過濾，減壓濃縮，冷凍干燥，制成辛溫組（半夏＋干姜）、苦寒組（黃芩 ＋黃連）、辛溫 ＋苦寒組（半夏＋干姜＋黃芩＋黃連）、辛溫＋補益組（半夏＋干姜＋黨參＋大棗＋甘草）和苦寒＋補益組（黃芩＋黃連＋黨參＋大棗＋甘草），備用。

2 方法與結果

2.1 動物分組及給藥

將90只小鼠隨機分為正常組、模型組、陽性藥組、半夏瀉心湯全方組(簡稱全方組)及辛溫組、苦寒組、辛溫＋苦寒組、辛溫＋補益組、苦寒＋補益組，各10只。正常組：蒸餾水等量灌胃，1次／天，第4天起腹腔注射等體積生理鹽水，連續用藥 4 d；模型組：以 CPT－11 (40 mg／kg)代替生理鹽水，其余與正常組同步處理；陽性藥組：以洛哌丁胺懸濁液代替蒸餾水[按正常人（體質量70 kg）每日最大藥量18 mg計算小鼠所需口服藥量]，其余與模型組同步處理；全方組：以半夏瀉心湯全方代替蒸餾水（按小鼠等效劑量的4倍計算半夏瀉心湯提取物的每天用量），其余與模型組同步處理；辛溫組、苦寒組、辛溫＋苦寒組、辛溫＋補益組、苦寒＋補益組：以各配伍組提取物代替半夏瀉心湯全方（按小鼠等效劑量的4倍及在原方中的比例計算半夏瀉心湯熱藥組提取物的每天用量），其余與全方組同步處理。

2.2 腹瀉情況觀察

末次腹腔注射CPT－11后出現的腹瀉為遲發性腹瀉，每天觀察各組小鼠遲發性腹瀉狀況6 h。腹瀉評定按照《藥理實驗方法學》[6]，以腹瀉指數作為評定腹瀉的主要指標。1）腹瀉率：一組動物中排稀便的動物占該組動物總數的百分率；2）稀便率：每只動物所排的稀便數與總便數之比；3）稀便級：表示稀便程度，以稀便污染濾紙形成污染面積的大小定級；4）腹瀉指數：稀便率與稀便級的乘積。數據分析采用 t檢驗。末次CPT－11注射后24 h內，模型組大部分小鼠解淡黃色稀便，陽性藥組、全方組及苦寒＋補益組稀便不明顯，其余各組部分小鼠解淡黃色稀便，計算各組小鼠的腹瀉指數，結果見表1。

24 h后，模型組小鼠腹瀉率達到100.00%，并持續到實驗結束。與模型組比較，全方組、苦寒組、辛溫＋苦寒組、苦寒＋補益組和陽性藥組腹瀉指數明顯降低（P＜0.01），辛溫組和辛溫＋補益組腹瀉指數無顯著性差異；與陽性藥組比較，全方組、苦寒組、辛溫＋苦寒組和苦寒＋補益組腹瀉指數無統計學差異，辛溫組和辛溫＋補益組腹瀉指數顯著升高（P＜0.05）。

腹瀉指數的變化與小鼠體質量的變化基本一致，小鼠體質量變化見表2。

2.3 腸組織學觀察

于第8天處死小鼠，剝離小腸，盲腸連同結腸上段約 2 cm處切斷取下，用生理鹽水沖洗干凈，快速置10%福爾馬林溶液中固定，組織經修塊，梯度酒精脫水，石蠟包埋，切片厚度5 μm，常規蘇木素－伊紅(HE)染色，光學顯微鏡下觀察小鼠腸黏膜組織結構的變化。結果發現，正常組腸壁各層結構清晰，黏膜內腺體形態規則，腺體間質未見明顯異常。模型組的盲腸和結腸均出現腸黏膜上皮細胞變性壞死，杯狀細胞增多，黏膜下層水腫，少量炎性細胞浸潤等病變。陽性藥組腸壁各層結構清晰，黏膜內腺體形態規則，腺體間質未見明顯異常。全方組有1例結腸黏膜上皮細胞發生腫脹變性，1例結腸杯狀細胞增多，其余各受檢臟器未見明顯病理改變。其他組盲腸和結腸出現不同程度的組織病理變化，其中苦寒組、辛溫＋苦寒組、苦寒＋補益組動物病變緩解較明顯，表現為上皮腫脹變性，杯狀細胞增多，水腫等輕微病變；辛溫組及辛溫＋補益組小鼠腸形態病變緩解作用輕微，表現為腸黏膜上皮細胞變性壞死，杯狀細胞增多，黏膜下層水腫，少量炎性細胞浸潤等病變。

表1 各組小鼠腹瀉指數比較（±s，n＝10）

表1 各組小鼠腹瀉指數比較（±s，n＝10）

注：與模型組比較， P＜0.01；與陽性藥組比較，＃P＜0.05。

組別正常組模型組陽性藥組全方組辛溫組苦寒組辛溫＋苦寒組辛溫＋補益組苦寒＋補益組平均稀便率（%）0 44.72 40.53 41.87 43.74 42.09 41.86 43.32 42.16平均稀便級0 1.054 0.944 1.003 1.096 1.024 1.032 1.076 1.008腹瀉指數0 0.471±0.072 0.382±0.031 0.420±0.026 0.479±0.043＃0.431±0.037 0.432±0.047 0.466±0.045＃0.425±0.025

表2 各組小鼠體質量變化比較（±s，g，n＝10）

表2 各組小鼠體質量變化比較（±s，g，n＝10）

組別正常組模型組陽性藥組全方組辛溫組苦寒組辛溫＋苦寒組辛溫＋補益組苦寒＋補益組第1天32.63±1.12 32.63±1.57 32.80±1.85 32.30±1.01 32.08±1.17 31.48±1.97 32.00±1.10 31.73±1.77 32.30±1.54第5天33.10±2.10 31.66±1.06 31.05±2.09 31.84±1.01 31.58±1.66 29.82±1.91 30.93±1.46 31.49±1.81 31.62±2.07第8天33.13±2.10 26.99±2.11 31.84±1.38 31.90±1.49 27.01±2.03 27.80±2.49 28.81±1.87 28.96±3.25 31.72±2.50體質量變化0.50±0.12－5.64±2.42－0.86±1.30－0.65±1.82－0.16±0.05－0.12±0.07－3.43±1.98－2.77±2.87－0.58±1.25

2.4 腸道 －葡萄糖醛酸酶測定

取盲腸、結腸內容物，稱定質量，用9倍生理鹽水勻漿，以4 000 r／min的速率離心10 min，得到腸內容物勻漿上清，分離上清液，置無菌EP管中，進行酶聯免疫吸附檢測法（ELISA）檢測，檢測方法和步驟嚴格按照試劑盒附件說明書進行。光密度(OD)值測定：應用酶標儀（MQx200型微孔板酶標儀）在405 nm波長處測定β－葡萄糖醛酸酶的 OD值，繪制β－葡萄糖醛酸酶標準曲線（r＝0.999 7），根據標準曲線計算待測腸道中β－葡萄糖醛酸酶的活性。數據分析采用 t檢驗，結果見表3。結果顯示，與模型組相比，全方組、苦寒組、辛溫＋苦寒組、苦寒＋補益組酶活性顯著降低（P＜0.01），其中苦寒＋補益組與全方組作用相當。

表3 各組小鼠 －葡萄糖醛酸酶活性比較（±s，U／mL，n＝10）

表3 各組小鼠 －葡萄糖醛酸酶活性比較（±s，U／mL，n＝10）

注：與模型組比較， P＜0.01；與苦寒組比較， P＜0.01。

組別正常組模型組陽性藥組全方組辛溫組苦寒組辛溫＋苦寒組辛溫＋補益組苦寒＋補益組－葡萄糖醛酸酶638.21±14.40 632.28±29.52 238.33±15.68 322.18±12.28 645.92±39.66 399.32±45.07 403.45±47.66 647.96±36.78 327.14±22.19

2.5 血清白細胞介素15（IL－15）測定

小鼠于第8天脫臼處死前，摘眼球取血0.5 mL，室溫靜置1 h，4℃下以3 000 r／min的速率離心15 min，分離血清，進行ELISA檢測。檢測方法和步驟嚴格按照試劑盒附件說明書進行。OD值測定：應用酶標儀（MQx200型微孔板酶標儀）在 450 nm波長處測定IL－15的 OD值，繪制IL－15標準曲線（r＝0.999 2），根據標準曲線計算待測血清中IL－15水平。數據分析采用 t檢驗，結果見表4。結果顯示，與正常組比較，模型組、辛溫組、辛溫＋補益組IL－15水平明顯降低（P＜0.01）；與模型組相比，全方組、苦寒組、辛溫＋苦寒組、苦寒＋補益組的IL－15水平明顯升高（P＜0.01）。

表4 各組小鼠血清IL－15水平比較（±s，pg／mL，n＝10）

表4 各組小鼠血清IL－15水平比較（±s，pg／mL，n＝10）

注：與正常組比較， P＜0.01；與模型組比較， P＜0.01。

組別正常組模型組陽性藥組全方組辛溫組苦寒組辛溫＋苦寒組辛溫＋補益組苦寒＋補益組IL－15 89.66±6.07 49.40±9.74 80.91±8.68 190.93±15.83 54.42±5.92 140.96±10.32 157.87±22.99 50.11±7.76 186.87±16.19

3 討論

遲發性腹瀉是化療藥CPT－11的常見不良反應，影響化療進程和生存質量。目前認為，其發生機制主要是CPT－11在肝羧基酯酶作用下轉化為活性代謝產物SN－38，后者隨膽汁排泄至腸腔，重吸收時產生腸毒性，發生遲發性腹瀉，同時造成腸黏膜免疫屏障功能的損傷[7]。

本研究中按 Melo方法[8]，對 ICR小鼠腹腔注射CPT－11造模進行了考察，結果表明，劑量調整至40 mg／kg進行腹腔注射時，連續用藥4 d，小鼠一般在用藥后第4天開始腹瀉，第5天腹瀉率達100.00%，平均腹瀉次數約為16次／天，建立的模型結果與大鼠遲發性腹瀉模型一致[9]。采用腹瀉指數評價腹瀉等級，既能兼顧稀便量的變化，又能考慮到質的因素，使觀察指標較全面、客觀。選擇ICR小鼠，腹腔給藥，用腹瀉指數評定，可提供一種成本可以接受、觀察指標全面客觀的CPT－11遲發性腹瀉模型。

有研究認為，CPT－11腸毒性的發生機制是由其活性代謝物SN－38對腸黏膜的直接組織損傷引起。SN－38通過干擾DNA的拓撲異構酶Ⅰ(TopoⅠ)而對腸黏膜產生毒性作用[10]。腸道內的細菌和羧酸酯酶在腸黏膜損傷機制中起重要作用，研究揭示了細菌β－葡萄糖醛酸酶在遲發性腹瀉發生中的作用，腸道微生物菌群能在腸道中將SN－38G轉化為SN－38，從而導致腸黏膜損害[11]。實驗大鼠預防性應用抗生素，能降低腸腔內SN－38的濃度，并減少腹瀉的發生，緩解體質量的減輕[12]。

IL－15是與IL－2功能相似的免疫抗炎性因子，可促進B細胞的分化增殖，誘導自然殺傷（NK）細胞增殖、細胞因子產生，與IL－12協同作用對增強NK細胞的功能和機體免疫力有重要作用。有研究發現，IL－15可降低CPT－11所致腹瀉的發生率，并防止十二指腸微絨毛的縮短和破壞，減輕結腸隱窩杯狀細胞的損傷[13]。

研究顯示，中醫藥在治療CPT－11所致遲發性腹瀉中顯現出獨特的療效，以整體觀為指導，運用臟腑辨證、氣血津液辨證的理論，可明顯改善化療所致腸毒性出現的腹瀉、腹痛，改善患者的生存質量[14－15]。中醫中藥的成分及其配伍規律相對復雜，而相關的現代藥理實驗研究較少，仍然處在探索階段。半夏瀉心湯組方寒熱并用，辛開苦降，具有和胃降逆、開結除痞、補氣和中等功效，對于腸的運動功能有雙相調節作用，可使異常運動的腸道功能趨于正常。

本研究中，在成功建立小鼠遲發性腹瀉模型的基礎上，從腹瀉指數、腸組織學病理變化、腸道β－葡萄糖醛酸酶活性、血清IL－15水平多個角度，考察了半夏瀉心湯及不同配伍組分的相互作用。結果顯示，半夏瀉心湯全方組、苦寒組、辛溫＋苦寒組、苦寒＋補益組的小鼠體質量減輕較小，腹瀉指數降低；盲腸和結腸HE染色腸黏膜情況發生的病變較輕，提示半夏瀉心湯及其不同配伍組分灌胃給藥后，對腸黏膜結構損傷的病理變化有不同程度的治療作用，治療效果由強到弱依次為：全方組＞苦寒＋補益組＞辛溫＋苦寒組＞苦寒組＞辛溫＋補益組＞辛溫組，可見，半夏瀉心湯全方的作用不可替代，苦寒組與補益組或辛溫組配伍，具有增效作用；腸道β－葡萄糖醛酸酶活性降低；血清IL－15水平升高。提示半夏瀉心湯具有防治CPT－11所致遲發性腹瀉的作用，全方使用效果最好，苦寒組（黃芩＋黃連）在預防遲發性腹瀉方面起主導作用，而在保護腸黏膜結構、降低腸道β－葡萄糖醛酸酶活性、增高血清IL－15水平方面，苦寒組與補益組或辛溫組配伍，則具有增效作用，體現出半夏瀉心湯“寒熱同調”（黃芩 ＋黃連，半夏＋干姜）、“相須相使”（黃芩＋黃連）的配伍特點。

目前的多數研究認為，CPT－11化療后腹瀉可能與UGT1A1基因的多態性及腸道菌群的改變有關。有研究表明，UGT1A1基因多態性可降低UGT1A1活性，從而對SN－38的滅活能力下降，腸道內大量聚集的具有腸黏膜毒性的 SN－38，可直接作用于腸上皮細胞內TopoⅠ，引起DNA雙鏈斷裂，腸上皮細胞壞死、凋亡，進而破壞小腸黏膜結構，引起小腸吸收功能和分泌功能紊亂，導致腹瀉發生[16]。病理學主要表現為腸壁變薄，伴空腔形成、血管擴張、炎細胞浸潤及回腸細胞凋亡，小腸絨毛萎縮，腸黏膜損害，通常以結腸和盲腸段的損傷更嚴重[17]。國外的研究表明，CPT－11化療所致腹瀉還與腸道細菌產生的β－葡萄糖醛酸酶有關[18]，SN－38G易被β－葡萄糖醛酸酶水解，重新轉變成SN－38，損傷腸道黏膜，引起腹瀉[19]。因此，產β－葡萄糖醛酸酶的細菌及β－葡萄糖醛酸酶均參與了CPT－11化療所致遲發性腹瀉的發生。之前對生姜瀉心湯的相關研究結果顯示，降低腸道β－葡萄糖醛酸苷酶的活性，促進小鼠血清中IL－15的表達，提升UGT1A1蛋白的表達，從而降低腸道SN－38的濃度和接觸時間，維持腸道正常結構和功能，可能是生姜瀉心湯治療CPT－11導致結直腸癌小鼠遲發性腹瀉多作用靶點的體現[20]。半夏瀉心湯與生姜瀉心湯為類同方，藥味組方基本相同，從而推測，半夏瀉心湯在治療CPT－11所致遲發性腹瀉中也應具有類似的作用機制。

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Clinical Evaluation of Different Combinations of Banxia Xiexin Decoction for Treating Delayed Diarrhea Caused by Irinotecan in Mice

Shi Jiawen1，2，Guan Huanyu1，He Yang1，Wang Xiaoming1，Tan Wenting1，3，Luo Xiaomei1，Su Meifeng1，3，Yue Jiajing1，Shi Yue1
（1.Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing，China 100193；2.Tai′an City Central Hospital，Tai′an，Shandong，China 271000； 3.College of Traditional Chinese Pharmacy，Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing，China 100102）

Objective To observedifferent combinations of Banxia Xiexin Decoction（BXD） for treating delayed diarrhea caused by irinotecan（CPT－11）in mice，and to investigate the mechanism of compatibility.Methods ICR mice were intraperitoneal injected with CPT－11 40 mg／kg for 4 consecutive to establish models of delayed diarrhea.Totally 90 ICR female mice were randomly assigned to normal group，model group，positive drug group，BXD group，and 5 different compatibility groups，10 cases in each group.The diarrhea models were established as the same above.The normal group was injected with the same amount of normal saline instead of CPT－11，and the positive drug group，BXD group，and different compatibility groups were treated with loperamide hydrochloride every day respectively for 8 days starting 4 days before CPT－11 was injected.The diarrhea index of each group was calculated and their body weight was recorded.Mice were killed on the 8th day after experiments and intestinal tissues were removed for histological studies.Contents of serum IL－15 and β－glucuronidase of intestine were investigated.Results Delayed diarrhea after injected CPT－11 was observed on mice.Compared to model group，the diarrhea index of mice for BXD group，Kuhan group，Xinwen ＋ Kuhan group，and Kuhan ＋ Buyi group were obviously decreased（P＜0.01），the weight loss also had obvious improvements，and the damage degree of intestinal mucosa under light microscope was milder than that in the model group，the content of β－glucuronidase of intestine were significantly decreased（P＜0.01），the levels of serum IL－15 were increased.Conclusion BXD group，Kuhan group，Xinwen ＋ Kuhan group and Kuhan ＋ Buyi group can prevent the delayed diarrhea caused by CPT－11.The results reflected the characteristics of″symptoms caused by cold factors and symptoms caused by heat factors were recuperated at the same time″in Banxia Xiexin Decoction.

irinotecan；delayed diarrhea；Banxia Xiexin Decoction；mechanism of compatibility

R285.5

A

1006－4931(2017)16－0001－05

2017－01－24；

2017－05－24)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.16.001

國家自然科學基金項目[81274054]；“重大新藥創制”科技重大專項[2012ZX09301002－001－027]。

史家文（1988－），男，山東泰安人，博士研究生，研究方向為中藥藥效物質基礎，（電子信箱）jiawen86712＠163.com。

石鉞（1963－），男，河北張家口人，研究員，博士研究生導師，研究方向為中藥藥效物質基礎及其質量控制，（電子信箱）yshi＠implad.ac.cn。