噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療成人重度支氣管哮喘的臨床觀察

韓 忠，李 華，王 齊，陳家亮（海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，海口 570102）

噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療成人重度支氣管哮喘的臨床觀察

韓 忠＊，李 華，王 齊，陳家亮（海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，海口 570102）

目的：觀察噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療成人重度支氣管哮喘的臨床療效及安全性。方法：選取我院2013年3月－2016年3月收治的重度支氣管哮喘成年患者共110例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各55例。對(duì)照組患者給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑，每次2吸，bid；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用噻托溴銨粉吸入劑18 μg，qd。兩組患者均治療6個(gè)月。比較兩組患者的臨床療效，治療前后的哮喘控制測(cè)試表（ACT）評(píng)分、呼吸功能指標(biāo)和哮喘急性發(fā)作次數(shù)，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的顯效率和總有效率分別為54.55%、96.36%，均顯著高于對(duì)照組的32.73%、78.18%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者的ACT評(píng)分、各呼吸功能指標(biāo)和哮喘急性發(fā)作次數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的ACT評(píng)分顯著高于治療前，1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占用力肺活量的比值和最大呼氣流量均顯著大于治療前，最大呼氣流量變異率顯著低于治療前，且觀察組各指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后1、3、6個(gè)月時(shí)，兩組患者的哮喘急性發(fā)作次數(shù)均顯著少于治療前，且觀察組發(fā)作次數(shù)均顯著少于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，與對(duì)照組的14.55%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療成人重度支氣管哮喘可有效降低病情嚴(yán)重程度，改善患者呼吸功能，減少哮喘急性發(fā)作次數(shù)，臨床療效好且安全性較高。

噻托溴銨；布地奈德福莫特羅；重度支氣管哮喘；膽堿能受體拮抗劑

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.18

支氣管哮喘是呼吸內(nèi)科常見疾病類型之一，患者可見氣道平滑肌持續(xù)痙攣、腺體分泌亢進(jìn)及肺通氣功能進(jìn)行性下降，如未及時(shí)控制可導(dǎo)致病情進(jìn)展為呼吸困難甚至呼吸衰竭[1]。目前，臨床治療支氣管哮喘首選糖皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β受體激動(dòng)藥?kù)F化吸入，但該方案難以有效控制重度支氣管哮喘患者的相關(guān)癥狀和體征，其急性發(fā)作頻率仍居高不下[2]。近年來(lái)，膽堿能受體拮抗劑逐漸應(yīng)用于成人支氣管哮喘的臨床治療中，并取得了令人滿意的效果[3]。本研究分別以布地奈德福莫特羅（糖皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥的復(fù)方制劑）單用和聯(lián)合噻托溴銨（膽堿能受體拮抗劑）霧化吸入治療成人重度支氣管哮喘，探討聯(lián)合用藥的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《支氣管哮喘防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）年齡18～76歲；（3）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)（BDT）為陽(yáng)性結(jié)果；（4）患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)β受體激動(dòng)藥、糖皮質(zhì)激素或膽堿能受體拮抗劑者；（2）既往有支氣管及肺部手術(shù)史者；（3）肺部器質(zhì)性疾病患者；（4）對(duì)本研究所用藥物有禁忌證者；（5）精神系統(tǒng)疾病患者；（6）妊娠或哺乳期婦女。

1.2 研究對(duì)象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后，選取我院2013年3月－2016年3月收治的重度支氣管哮喘成年患者共110例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各55例。對(duì)照組患者中男性34例，女性21例；年齡27～68歲，平均年齡為（51.81±6.44）歲；病程3～10年，平均病程為（6.32±1.14）年；觀察組患者中男性37例，女性18例；年齡29～67歲，平均年齡為（52.10± 6.49）歲；病程3～11年，平均病程為（6.41±1.17）年。兩組患者上述一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑（瑞典AstraZeneca AB，注冊(cè)證號(hào)：H20090773，規(guī)格：160 μg∶4.5 μg/吸），每次2吸，bid；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用噻托溴銨粉吸入劑（德國(guó)Boehringer Ingelheim International GmbH，注冊(cè)證號(hào)：H20100194，規(guī)格：18 μg）18 μg，qd。兩組患者治療時(shí)間均為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察兩組患者臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]——顯效：相關(guān)癥狀體征顯著緩解或消失，最大呼氣流量（PEF）增加＞25%；有效：相關(guān)癥狀體征有所緩解，PEF增加15%～25%；無(wú)效：相關(guān)癥狀體征未改善，PEF增加＜15%。顯效率＝顯效例數(shù)/患者總例數(shù)×100%；總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/患者總例數(shù)×100%。（2）比較兩組患者治療前后的哮喘控制測(cè)試表（ACT）評(píng)分。該表總分25分，分值越低提示哮喘病情越嚴(yán)重[5]。（3）檢測(cè)兩組患者治療前后的呼吸功能指標(biāo)。采用日本捷斯特HI-801型全自動(dòng)肺功能儀檢測(cè)1秒用力呼氣容積（FEV1）和FEV1占用力肺活量的比值（FEV1/FVC）；采用上海科卡PEF-2型全自動(dòng)峰速儀檢測(cè)PEF和最大呼氣流量變異率（PEFR）。（4）隨訪記錄兩組患者治療后1、3、6個(gè)月時(shí)每月哮喘急性發(fā)作次數(shù)，計(jì)算平均值。（5）觀察兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的顯效率和總有效率分別為54.55%、96.36%，均顯著高于對(duì)照組（分別為32.73%、78.18%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后ACT評(píng)分比較

治療前，兩組患者的ACT評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的ACT評(píng)分顯著高于治療前，且觀察組評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后ACT評(píng)分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of ACT scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表2 兩組患者治療前后ACT評(píng)分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of ACT scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后15.76±3.21＊21.54±5.09＊#組別對(duì)照組觀察組n 55 55治療前7.33±1.80 7.25±1.76

2.3 兩組患者治療前后呼吸功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的FEV1、FEV1/FVC、PEF和PEFR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的FEV1、FEV1/FVC和PEF均顯著大于治療前，PEFR顯著低于治療前，且觀察組各指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后呼吸功能指標(biāo)比較（±s）Tab 3 Comparison of respiratory function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組治療后12.23±2.86＊7.47±1.63＊#n 55 55 FEV1，L治療前1.88±0.43 1.94±0.46治療后2.38±0.58＊3.15±0.72＊#FEV1/FVC，%治療前59.34±5.60 60.10±5.69治療后77.26±6.95＊90.04±7.80＊#PEF，L/s治療前4.14±0.27 4.19±0.30治療后5.72±0.48＊6.60±0.56＊#PEFR，%治療前34.21±7.93 33.85±7.85

2.4 兩組患者治療前后哮喘急性發(fā)作次數(shù)比較

治療前，兩組患者的哮喘急性發(fā)作次數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后1、3、6個(gè)月，兩組患者的哮喘急性發(fā)作次數(shù)均顯著少于治療前，且觀察組發(fā)作次數(shù)均顯著少于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者哮喘急性發(fā)作次數(shù)比較（±s，次/月）Tab 4 Comparison of the times of acute attack of asthma between 2 groups（±s，time/month）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后6個(gè)月6.42±0.69＊2.70±0.28＊#組別對(duì)照組觀察組n 55 55治療前17.50±1.80 17.41±1.76治療后1個(gè)月10.33±1.10＊7.89±0.75＊#治療后3個(gè)月9.56±0.88＊6.41±0.65＊#

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%，與對(duì)照組的14.55%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab 5 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups

3 討論

近年來(lái)，受我國(guó)居民生活飲食習(xí)慣改變、工作節(jié)奏加快以及環(huán)境污染等因素影響，支氣管哮喘的發(fā)病率逐年增高，已達(dá)6%～8%[6]。目前，有關(guān)支氣管哮喘具體的發(fā)病機(jī)制尚未徹底闡明，而呼吸道感染及氣道異常高反應(yīng)性是被廣泛認(rèn)可的致病因素[7]。大量臨床研究顯示，糖皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β受體激動(dòng)藥?kù)F化吸入方案治療成人支氣管哮喘在改善哮喘癥狀體征、延緩病情進(jìn)展及提高患者生活質(zhì)量方面效果確切[8]。其中，糖皮質(zhì)激素霧化吸入能夠通過(guò)拮抗呼吸道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)而發(fā)揮高效抗炎作用，同時(shí)亦有助于緩解氣道持續(xù)痙攣狀態(tài)，避免哮喘急性發(fā)作，從而達(dá)到提高患者日常生活質(zhì)量的目的[9]。β2受體激動(dòng)藥則可緊密結(jié)合氣道平滑肌β2受體，降低炎癥細(xì)胞脫顆粒水平，阻斷炎性介質(zhì)分泌，促進(jìn)纖毛擺動(dòng)，從而緩解支氣管痙攣狀態(tài)，改善臨床癥狀[10]。布地奈德福莫特羅是糖皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥的復(fù)方制劑，霧化吸入后可快速有效發(fā)揮平喘和抗炎的雙重作用[11]。但近年來(lái)報(bào)道顯示，糖皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β受體激動(dòng)藥?kù)F化吸入用于重度支氣管哮喘成年患者難以獲得令人滿意的治療效果，其癥狀控制率不足70%，其中10%～15%的患者可由重度癥狀進(jìn)入持續(xù)期[12-13]，因此改進(jìn)治療方案勢(shì)在必行。

近年來(lái)，全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）指南認(rèn)為對(duì)成人重度支氣管哮喘，在推薦方案（糖皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β受體激動(dòng)藥）的基礎(chǔ)上增加糖皮質(zhì)激素用量或加用免疫球蛋白E（IgE）拮抗劑具有一定的增效作用；但是，大劑量激素的持續(xù)應(yīng)用，使毒副作用明顯增加，加之IgE拮抗劑價(jià)格較昂貴，故難以在臨床推廣應(yīng)用[14]。本研究采用的噻托溴銨是一種高選擇性膽堿能受體拮抗劑，藥效維持時(shí)間在24 h以上，且不良反應(yīng)較以往膽堿能受體拮抗劑明顯降低[15]。已有研究顯示，噻托溴銨可高效結(jié)合呼吸道M1、M3型膽堿能受體，從而擴(kuò)張支氣管平滑肌，阻滯腺體及細(xì)胞黏液的合成、分泌等；同時(shí)，其還有助于降低呼吸道阻力，提高肺通氣功能和順應(yīng)性；與應(yīng)用β2受體激動(dòng)藥相比，長(zhǎng)期應(yīng)用膽堿能受體拮抗劑后，患者氣道受體敏感性無(wú)明顯下降[15-17]。此外，膽堿能受體拮抗劑與β受體激動(dòng)藥聯(lián)合應(yīng)用可同時(shí)舒張大小支氣管、延長(zhǎng)β受體激活時(shí)間，對(duì)提高癥狀緩解效果、改善遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要作用[18]。

本研究結(jié)果表明，觀察組患者的顯效率和總有效率均顯著高于對(duì)照組，ACT評(píng)分和呼吸功能指標(biāo)亦顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示加用膽堿能受體拮抗劑治療成人重度支氣管哮喘有助于減輕哮喘癥狀、提高病情控制效果和患者呼吸功能。觀察組患者治療后1、3、6個(gè)月的哮喘急性發(fā)作次數(shù)均顯著少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示加用膽堿能受體拮抗劑治療成人重度支氣管哮喘在降低急性發(fā)作頻率、改善遠(yuǎn)期療效方面優(yōu)勢(shì)明顯。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），則說(shuō)明加用膽堿能受體拮抗劑并未導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療成人重度支氣管哮喘可有效降低病情嚴(yán)重程度，改善患者呼吸功能，減少哮喘急性發(fā)作次數(shù)，臨床療效好且安全性較高。但本研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短，所得結(jié)論尚待大樣本、多中心試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Tiotropium Bromide Combined with Budesonide Formoterol in the Treatment of Severe Bronchial Asthma in Adults

HAN Zhong，LI Hua，WANG Qi，CHEN Jialiang（Dept.of Respiratory Medicine，the First Affiliated Hospital of Hainan Medical College，Haikou 570102，China）

ABSTRACTOBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of tiotropium bromide combined with budesonide formoterol in the treatment of severe bronchial asthma in adults.METHODS：A total of 110 adult patients with severe bronchial asthma were selected from our hospital during Mar.2013-Mar.2016 were divided into control group and observation group according to random number table，with 55 cases in each group.Control group was given Budesonide formoterol powder for inhalation，2 inhalations each time，bid；observation group was additionally given Tiotropium bromide powder for inhalation 18 μg，qd，on the basis of control group.Both groups were treated for 6 months.Clinical efficacies as well as ACT scores，respiration function indexes and the times of acute attack of asthma before and after treatment，the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：The efficiency rate and total response rate of observation group were 54.55%and 96.36%，which were significantly higher than 32.73%，78.18%in control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in ACT scores，respiration function indexes or the times of acute attack of asthma between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，ACT scores of 2 groups were significantly higher than before treatment；FEV1，F(xiàn)EV1/FVC and PEF were significantly greater than before treatment，PEFR was significantly lower than before treatment；and the indexes in observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.1，3，6 months after treatment，the times of acute attack of asthma in 2 groups were significantly less than before treatment，and that in observation group was significantly less than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of ADR in observation group was 20.00%，and there was no statistical significance compared to 14.55%of control group（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Tiotropium bromide combined with budesonide formoterol in the treatment of severe bronchial asthma in adults can effectively relieve the severity of disease，improve respiration function，reduce the times of acute attack of asthma，and have good therapeutic efficacy and safety.

Tiotropium bromide；Budesonide formoterol；Severe bronchial asthma；Cholinergic receptor antagonist

R562.2+5

A

1001-0408（2017）23-3233-04

2016-10-12

2017-03-03）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：肺癌、呼吸道疾病。電話：0898-66528130。E-mail：hzhong2013@aliyun.com