非比尋常的肺：除了會呼吸，還是造血“新干線”

顏承祐

3月22日，英國著名科技期刊《自然》刊登了來自美國加州大學舊金山分校科學家們的文章—《肺是血小板生成的部位和造血祖細胞的儲存庫》。馬克·盧尼教授和他的團隊，利用“雙光子活體成像”技術，首次證實肺也是血小板生成的器官之一，動物體內有一半以上的血小板來自于肺。更重要的是，他們還首次發現肺部儲存著多種造血祖細胞，這些細胞可以用于恢復受損骨髓的造血功能。這一顛覆以往認知的新發現引起了許多關注。

以前我們只知道肺是重要的呼吸器官

這一研究到底是怎樣的呢？我們要先從肺的功能說起。

提到肺的功能，大家肯定都知道肺是用來呼吸的。有人將心臟比作君主，而肺則充當宰相的角色。可見肺的重要性。人如果沒有肺，就不能呼吸，也就不能繼續生存下去。

在健康人體內，肺有左、右兩葉，位于胸腔內，膈的上方，但這兩葉肺的外形并不完全相同。由于心臟位置偏左以及右側膈下有肝，所以左肺外形狹長而右肺外形寬短。肺是呼吸系統的重要器官，是人體與外界之間進行氣體交換的主要場所。當我們吸氣時，空氣中的氧氣經過鼻腔、咽、喉、氣管、支氣管，最終到達細支氣管末端的肺泡，氧氣隨即擴散到包裹在肺泡外的毛細血管內，通過血液運送到全身各處；同時血液中的二氧化碳也通過肺泡外的毛細血管擴散到肺泡內，當我們呼氣時，二氧化碳就會經過細支氣管和呼吸道而被排出體外。

肺作為呼吸系統最重要的器官是很久之前人們就已經知道的，但為什么說肺還具有著造血功能呢？

“雙光子活體成像”技術帶來的驚人發現

加州大學舊金山分校的盧尼教授是肺部免疫專家，2011年為了觀察小鼠肺部的免疫活動，盧尼教授和同校的病理學專家馬修·克魯梅爾教授一起發明了“雙光子活體成像”技術。他們選取了一種經過基因改造的小鼠，這種小鼠體內的血細胞可以發出明亮的綠色熒光。運用這一先進的技術，研究人員可以看到活小鼠肺部血管內的細胞活動情況。在一次日常的研究中，盧尼教授團隊利用“雙光子活體成像”技術觀察小鼠的血小板與肺部免疫系統之間的相互作用，意外地發現肺部血管中存在大量可以生成血小板的巨核細胞和造血祖細胞。

血小板是存在于哺乳動物的血液中，體積小，沒有細胞核，形狀不規則的一類血細胞。一般認為，位于骨髓中的造血干細胞先分化成巨核細胞（圖中的1），巨核細胞成熟后（圖中的2、3），移到血管旁，將一個個突觸樣的前血小板分泌到血液中（圖中的4），前血小板在血液里成熟變成血小板（圖中的5、6）。在血小板被發現后的很長一段時間內，都被看作是血液中的沒有功能的細胞碎片。直到1882年，意大利醫師J.B.比佐澤羅發現，它在血管損傷后的止血過程中起著重要作用，首次提出血小板的命名。后來科學家進一步研究發現，血小板具有特定的形態結構，在正常血液中有較恒定的數量，人的血小板計數為每立方毫米10萬～30萬個。在止血凝血、傷口愈合、免疫反應以及器官移植排斥等生理和病理過程中有重要作用。

造血祖細胞是由造血干細胞在一定環境和因素調節下，增殖、分化而來的，與全能的造血干細胞相比，造血祖細胞只能向一個或幾個血細胞系定向增殖分化。

肺竟是一個潛在的造血器官

由于這一驚人發現，研究人員繼續觀察小鼠肺部。很快得到了更多的數據。據統計，肺部的巨核細胞每小時能夠生成1000萬個血小板，這也表明小鼠體內有超過一半的血小板是在肺部生成，而不是在骨髓！此外，研究人員還在肺部血管中找到了諸多不同種類的巨核細胞的祖細胞。它們一直靜靜地躺在那里，被人類忽視了上百年。此前學術界的共識是骨髓是唯一可以完成造血干細胞分化、造血的器官。而這一發現顛覆了學術界的現有認知。換句話說，肺是一個潛在的造血器官。

幫助修復受損的骨髓

那么肺部血管中的巨核細胞來自哪里？它們與骨髓中的巨核細胞有什么關系呢？為了回答這些問題，研究人員們做了一系列肺移植實驗。

首先，研究人員將普通小鼠的肺移植到了巨核細胞會發出綠色熒光的小鼠體內，發現沒有熒光細胞的肺，慢慢出現了綠色熒光。這表明這些能生產血小板的巨核細胞來源自骨髓，巨核細胞在骨髓中生成，然后遷移到肺部產生血小板，這可能由于肺是生成血小板的理想生物反應器。

其次，研究人員將帶有熒光巨核細胞祖細胞的肺移植入了血小板計數較低的突變小鼠。移植后，小鼠體內爆發了一波綠色熒光，血小板計數迅速拉回到正常水平，并維持了數月之久。這遠遠超過了單個巨核細胞或血小板的壽命。這表明，進入血小板計數較低的突變小鼠體內的那些熒光巨核細胞祖細胞在它們體內得到了激活，從而能生產健康的巨核細胞，重塑血小板的生產。

最后，研究人員將健康且帶有熒光細胞的肺移植到骨髓受損、缺乏正常造血干細胞的突變小鼠體內。分析表明，那些來自移植肺部的熒光細胞，遷移回了受損的骨髓，并在那里定居。更神奇的是，它們不僅生成血小板，還能生成各種類型的血細胞，甚至包括了嗜中性粒細胞、B細胞與T細胞等免疫細胞。這些研究結果表明肺部可能是大量血液祖細胞與干細胞的居住地。在有需要時，這些細胞能夠幫助修復受損骨髓，制造血液的不同成分。

多種疾病的福音

嚴重的血小板減少，可能引起典型的出血癥狀：多發性的瘀斑，最常見于小腿；或在受輕微外傷的部位出現小的散在性瘀斑；黏膜出血（如胃腸道和泌尿道出血）；手術后大量出血。胃腸道大量出血和中樞神經系統內出血可危及生命。血小板減少癥的成因有很多，其中很重要的一個成因就是血小板產生不足。然而血小板減少癥在治療上沒有特效方法，非常依賴糖皮質激素。這一研究以及之后的跟進研究會幫助醫生更好地了解一部分血小板減少癥患者的疾病成因，并研究出相應的特效治療方法。

此外，肺移植是治療慢阻肺、肺纖維化的有效措施，但肺移植也是器官移植里排異率較高的一種。有60%的肺移植病人會在一年內出現急性排異，有76%的病人會在10年內出現慢性排異。肺移植者一年存活率達到85%，但五年成活率只有35%。這一研究表明肺是潛在的造血器官，很可能受體所接受的肺里會有供體的免疫細胞，這些外來的免疫細胞可能對器官排異有影響。以后的跟進研究應該會闡述相關機制，并研究新的方法來降低肺移植的排異率。

肺癌是發病率和死亡率高，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。研究中研究人員對肺里的巨核細胞做了轉錄組測序，證明這些細胞有相當的先天免疫功能。巨核細胞會不會對肺癌轉移有促進或者抑制作用呢？這也是未來值得研究和關注的問題。

總之，這是學術界第一次證明肺可以生成血小板并存在造血祖細胞。正如猶他州立大學醫學院內科系副主任醫師蓋伊一齊默爾曼博士所說，這個研究改變了我們對血細胞形成、肺部疾病，以及器官移植的認知。我們相信，未來這項研究會在我們對抗肺、心血管和免疫系統疾病方面發揮巨大的作用。

（責任編輯：司明婧 責任校對：曹偉）