糖基化終末產物對非ST段抬高急性冠脈綜合征患者預后的影響

曹昶 張輝 劉剛瓊 張金盈

(鄭州大學第一附屬醫院 心血管內科 河南 鄭州 450052)

糖基化終末產物對非ST段抬高急性冠脈綜合征患者預后的影響

曹昶 張輝 劉剛瓊 張金盈

(鄭州大學第一附屬醫院 心血管內科 河南 鄭州 450052)

目的觀察糖基化終末產物(AGEs)對非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTEACS)患者預后的影響。方法選取2014年11月至2015年5月于鄭州大學第一附屬醫院收治的NSTEACS患者83例，根據AGEs平均值分為AGEs高水平組與AGEs低水平組。記錄1 a后兩組患者主要不良心血管事件(MACE)的發生情況，進行Kaplan-Meier分析。將GRACE評分與AGEs水平納入Cox分析。結果AGEs高水平組與AGEs低水平組的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)；AGEs高水平組患者的MACE事件發生率高于AGEs低水平組,差異有統計學意義(P<0.05)。多變量Cox比例風險回歸分析表明， AGEs水平與NSTEACS患者發生MACE事件相關(HR=1.027；95%CI: 1.005～1.049；P=0.046)。結論血漿糖基化終末產物(AGEs)水平可以作為非ST段抬高急性冠脈綜合征患者的獨立預測指標，隨著AGEs水平的升高，MACE事件的發生率也會升高。

糖基化終末產物；非ST段抬高急性冠脈綜合征；MACE；GRACE評分

糖基化終末產物(advanced glycation end-products，AGEs)是人體內各種分子與糖通過非酶促糖化和氧化反應而形成的終末產物[1]。AGEs可通過直接(交聯)或者間接(與特異性受體結合)的方式參與動脈粥樣硬化的發病過程[2]。AGEs與非ST段抬高急性冠脈綜合征(non-ST elevation acute coronary syndrome，NSTEACS)患者預后的關系尚未明確。目前，臨床多應用GRACE評分來評估NSTEACE患者的預后。本研究通過觀察NSTEACS患者血清AGEs的水平，進一步研究AGEs與NSTEACS患者出現主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年11月至2015年5月鄭州大學第一附屬醫院收治的NSTEACS患者83例，所有患者均根據2015年歐洲心臟病學會(european Society of Cardiology，ESC)非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征管理的診斷標準診斷為NSTEACS[3]。排除標準：既往慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)病史、先天性心臟病病史、既往血栓性疾病病史、肝腎功能異常、感染、腫瘤、全身性免疫疾病以及近期手術史。根據AGEs水平分為AGEs高水平組和AGEs低水平組。本研究獲得鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準，所有參與者均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1血樣采集與測定 入院24 h內清晨空腹抽取患者肘靜脈血3 ml，血樣采集后30 min內3 000 r/min離心10 min，分離血清-80 ℃保存。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測AGEs。試劑盒購自美國ADL公司，按照說明書嚴格操作，均經復孔后取均值。其余生化指標均在鄭州大學第一附屬醫院檢驗科進行。

1.2.2GRACE評分 根據患者的危險因素進行評分。見表1。

表1 GRACE評分

1.2.3隨訪 隨訪1 a，MACE包括心血管死亡、心肌梗死或卒中事件。

1.3統計學處理采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析。其中定量變量采用表示，采用t檢驗；定性變量采用百分比(%)表示，采用χ2檢驗。以Cox分析來評估AGEs水平與MACE事件相關的獨立性，結果以風險比例(HR)表示，并設定置信區間為95%。以Kaplan-Meier法繪制曲線，并以Log-rank法檢驗，以明確AGEs對預后預測的價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般情況根據AGEs的水平平均值，將AGEs水平高于平均值患者分為高AGEs水平組；AGEs水平低于平均值患者分為低AGEs水平組。兩組患者的性別、年齡、病史等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表2。

2.2AGEs水平與血糖水平的相關性分析在糖尿病患者的AGEs水平(102.30±24.41)ng/ml與非糖尿病患者(99.70±23.65)ng/ml比較，差異無統計學意義(P=0.491>0.05)。相關性檢驗顯示血糖水平與AGEs水平無明顯相關(r=0.107，P=0.334)。見圖1。

2.3MACE發生情況發生MACE的患者共16例，其中AGEs低水平組患者4例，AGEs高水平組12例。AGEs高水平組MACE的發生率高于AGEs低水平組(P=0.033<0.05)。見圖2。

2.4Cox分析將AGEs水平、GRACE評分作為協變量納入Cox多因素回歸分析模型進行分析，經GRACE評分調整的AGEs水平與NESTACS患者MACE事件發生相關(HR=1.027; 95%CI：1.005～1.049；P=0.046)，是該類患者發生MACE的獨立預測因素。

表2 兩組患者的一般情況比較[n(%)]

圖1 AGEs水平與血糖的相關性分析

圖2 Kaplan-Meier曲線

3 討論

AGEs通過多種病理生理機制促進動脈粥樣硬化病變的進展。生理狀態下AGEs的形成緩慢，多種病理狀態均可促進其生成和累積。糖代謝異常的患者，尤其是糖尿病患者，其體內容易產生大量的AGEs。高血糖可促進AGEs的形成，也可促進ROS的生成，間接促進AGEs的形成、累積[4]。Piperi等[5]研究顯示，AGEs的產生不僅只依賴于高血糖，體內高水平氧化應激也是該反應的獨立促進因素，在正常血糖狀態下，缺氧以及氧化應激會加速終末糖基化反應。對于非糖尿病患者，即使血糖正常，在心肌損傷等氧化應激條件下仍能產生大量AGEs并釋放入血[6]。該研究結果與本研究中AGEs與血糖水平無相關性的研究結果相符合。

AGEs可通過以下方式促進AS的進展：激活單核細胞；刺激細胞因子和生長因子的生成；直接損傷血管內皮功能；促進LDL的氧化修飾及消耗內源性NO等[5]。AGEs主要通過受體依賴和非受體依賴兩種途徑發揮作用。AGEs可與其特異性受體(receptor of advanced glycation end product，RAGE)于細胞膜上相結合，激活下游的蛋白激酶C、MAPK、ROS和內源性NO等信號轉導通路，進而改變NF-κB的活性。NF-κB通過調控多種蛋白質的轉錄，促進內皮功能紊亂及促炎因子的表達(如增加血管細胞黏附蛋白-1，內皮素-1，IL-1B及IL-6等炎癥因子的表達)。研究顯示，降低AGEs水平或者阻滯其受體均可延緩動脈粥樣硬化的形成。同時，沉積在血管壁內膜與細胞外基質的AGEs可直接與內膜基質蛋白發生交聯反應，損傷血管內皮功能，導致血管彈性降低，管壁硬化，促進動脈粥樣硬化的進展，加速MACE的發生[7-8]。

GRACE評分是NSTEACS患者遠期預后分層的重要評分系統[9]。AGEs水平經過GRACE評分調整后，顯示出具有統計學意義的預測價值，說明常規檢查NSTEACS患者的AGEs水平可提高對患者的危險分層評估效果。AGEs可作為NSTEACS預測預后的獨立指標，在危險分層評分標準中加入血漿AGEs水平可完善評分標準，這為NSTEACS的診治提供了新思路。

綜上所述，血漿糖基化終末產物(AGEs)水平可以作為非ST段抬高急性冠脈綜合征患者的獨立預測指標，隨著AGEs水平的升高，MACE事件的發生率也會升高。

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Theinfluenceofadvancedglycationend-productsontheprognosisofpatientswithNon-STelevationacutecoronarysyndrome

Cao Chang, Zhang Hui, Liu Gangqiong, Zhang Jinying
(DepartmentofCardiovascular,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

ObjectiveTo observe the influence of advanced glycation end-products (AGEs) on the prognosis of patients with non-ST elevation acute coronary syndrome (NSTEACS).MethodsEighty-three cases of NSTEACS patients admitted from the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from November of 2014 to May of 2015 were divided into AGEs group and AGEs group according to the average AGEs. The incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) was recorded in the first two groups of patients, and Kaplan-Meier analysis was performed. GRACE score and AGEs levels were included in Cox analysis. Result There was no difference in databaseline between these two groups of patients (P>0.05). The incidence of MACE events in patients with high AGEs was higher than that in AGEs (P<0.05). Multivariate Cox proportional hazards regression analysis showed that AGEs levels were associated with MACE events in patients with NSTEACS (HR=1.027; 95%CI: 1.005-1.049;P=0.046).ConclusionPlasma levels of advanced glycation end products (AGEs) can be used as independent predictors of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. As the level of AGEs increases, the incidence of MACE events increases.

advanced glycation end-products, non-ST segment elevation acute coronary syndrome, major adverse cardiovascular events, GRACE

R 543.3doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2017.15.005

2016-11-28)