白血病患兒合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染臨床分析

李慧霞 張紅梅 黃 閃 高海麗

鄭州兒童醫(yī)院血液腫瘤科，河南 鄭州 450052

·論著 臨床診治·

白血病患兒合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染臨床分析

李慧霞 張紅梅 黃 閃 高海麗

鄭州兒童醫(yī)院血液腫瘤科，河南 鄭州 450052

目的 分析白血病患兒合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染的臨床特點，探討診斷和干預(yù)方法。方法 回顧性分析我院兒科病房2013-01—2016-02收治的32例并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染的白血病患兒的臨床資料，分析臨床特點，總結(jié)診斷和干預(yù)方法，以期為白血病患兒并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染提供有效的預(yù)防和干預(yù)措施。結(jié)果 本組32例患兒中男性、年齡>3～7歲、假絲酵母菌屬和曲霉菌屬構(gòu)成比較高，分別為75.00%、50.00%、40.62%和25.00%；經(jīng)治療和照護(hù)后死亡2例，病死率6.25%；治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%。結(jié)論 白血病患兒合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染多發(fā)生于男性、年齡>3～7歲者中，多由假絲酵母菌屬和曲霉菌屬感染引發(fā)，預(yù)后較差，可給予兩性霉素B和伏立康唑聯(lián)合治療，輔以綜合照護(hù)。

白血病；中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染；臨床特點

白血病屬于一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病類型，主要因增殖失控、凋亡受阻及分化障礙引發(fā)。該病多發(fā)于嬰幼兒中，使得克隆性白血病細(xì)胞在骨髓或其他有關(guān)的造血組織中產(chǎn)生大量的積累，并浸潤損傷其他非造血組織，同時對正常造血功能也產(chǎn)生明顯抑制作用。白血病患兒臨床表現(xiàn)主要有貧血、感染發(fā)熱、出血、骨骼疼痛或淋巴結(jié)腫大等，且發(fā)病率較高，在全國各種腫瘤中位居第6位[1]。白血病患兒預(yù)后較差，可由于粒細(xì)胞長期低于正常水平嚴(yán)重削弱機體抵抗力，再加上白血病患兒多需要接受化療，很可能會誘發(fā)病原菌感染性疾病，嚴(yán)重者甚至影響患兒的生命安全。中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染是白血病患兒中一種較為常見的感染疾病，具有病情嚴(yán)重、診斷困難、治療棘手等特點，增加了死亡風(fēng)險[2]。為深入了解并總結(jié)白血病患兒合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染的臨床特點，為預(yù)防、診斷和治療均奠定基礎(chǔ)，本研究對32例白血病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染患兒的資料進(jìn)行回顧性分析，報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 回顧性分析我院兒科病房2013-01—2016-02收治的32例并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染的白血病患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為白血病后并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染，病原菌類型明確，具有完整的臨床資料和病歷記錄，簽署研究同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他部位或類型感染者；嚴(yán)重臟器功能障礙者；先天性疾病者；嚴(yán)重精神障礙或智力發(fā)育障礙者。32例患兒男24例，女8例，年齡1～10歲，平均6.5歲，體溫38.2～39.6 ℃，平均39.1 ℃。

1．2 方法 檢查和診斷方法：(1)臨床表現(xiàn)：所有患兒均表現(xiàn)為發(fā)熱、體溫升高、意識不清等癥狀，另12例合并有貧血，且所有患兒均表現(xiàn)為單側(cè)或大部分肢體抽動，其中24例合并精神癥狀；(2)輔助診斷：所有患兒均盡快實施胸部CT掃描，然后行頭顱MRI、CT檢查，多數(shù)患者肺部可發(fā)現(xiàn)高密度影和結(jié)節(jié)影，頭顱MRI、CT診斷顯示頂葉、額葉存在腦膿腫，頂葉和大腦半球可伴高密度影，部分患者存在有顱內(nèi)出血表現(xiàn)；(3)病原學(xué)檢查：對所有患兒引流物或分泌物進(jìn)行病原學(xué)培養(yǎng)檢查，主要受試樣本為腦脊液，明確真菌感染情況；(4)確診依據(jù)：參照《血液病或惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)》進(jìn)行診斷，首先白血病為中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染的高危因素，其次肺部真菌感染和頭顱感染為臨床診斷提供依據(jù)；最后通過腦脊液病原學(xué)檢查可證實感染的真菌類型。

治療方法：首先評估患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染的嚴(yán)重程度，若病情較輕，可邊接受白血病化療，邊實施抗真菌治療；如中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染病情較重，甚至可能會危及生命，則應(yīng)當(dāng)停止化療，給予抗真菌感染專科治療。抗真菌感染具體治療方案：兩性霉素B(上海新亞藥業(yè)有限公司，121209)靜滴，首次劑量0.02～0.1 mg/kg，根據(jù)患兒的耐受程度每日將用藥劑量增加5 mg，但最高給藥劑量≤0.6～0.7 mg/kg；伏立康唑(輝瑞制藥廠，121227)，首先采用生理鹽水將該藥物稀釋為濃度10 mg/mL的溶液，然后再次稀釋為5 mg/mL的溶液，根據(jù)病情嚴(yán)重程度確定給藥劑量，靜滴速度≤3 mg/(kg·h)。

照護(hù)方法：(1)癥狀監(jiān)測：所有患兒在治療過程中均加強巡回和癥狀變化監(jiān)測，尤其應(yīng)當(dāng)注意藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時還必須對肝、腎、尿常規(guī)和血常規(guī)定期進(jìn)行檢測，以免能夠及早發(fā)現(xiàn)異常征兆，實施針對性干預(yù)；(2)飲食指導(dǎo)：白血病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染給患兒造成巨大的痛苦，甚至有部分患者意識模糊，難以進(jìn)食，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)根據(jù)患兒的具體情況制定針對性地飲食指導(dǎo)策略，首先鼓勵多食用易消化、營養(yǎng)物質(zhì)含量豐富的食物，對于難以禁食、合并貧血者應(yīng)當(dāng)及時采用恰當(dāng)方式給予營養(yǎng)支持，改善機體抵抗力；(3)家屬照護(hù)指導(dǎo)：醫(yī)務(wù)人員首先應(yīng)當(dāng)囑家屬在照護(hù)患兒的過程中應(yīng)當(dāng)注意嚴(yán)格勤洗手、保持個人衛(wèi)生，同時注意定時給患兒衣物進(jìn)行換洗，多曬被褥，尤其應(yīng)當(dāng)注意避免出現(xiàn)交叉感染；其次醫(yī)務(wù)人員還應(yīng)當(dāng)指導(dǎo)家屬對患兒病情發(fā)展情況進(jìn)行準(zhǔn)確的觀察，保證及時發(fā)現(xiàn)異常征兆，以便及時實施干預(yù)；最后還應(yīng)當(dāng)和患兒家屬做好溝通交流，及時安撫和疏導(dǎo)不良情緒，保證積極配合醫(yī)務(wù)人員完成治療和干預(yù)。

1．3 觀察指標(biāo) 觀察白血病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染患者的臨床特點，包括性別、年齡分布，真菌檢測結(jié)果等；統(tǒng)計所有患者預(yù)后情況及病死率。

2 結(jié)果

2．1 臨床特點 本組32例患兒中男性、年齡>3～7歲、假絲酵母菌屬和曲霉菌屬構(gòu)成比較高，分別為75.00%、50.00%、40.62%和25.00%，見表1。

表1 本組患兒臨床特點 (n)

2．2 預(yù)后情況 本組經(jīng)治療后痊愈出院24例，病情得到明顯控制6例，但仍住院接受治療；死亡2例，病死率6.25%。治療過程中發(fā)生高熱寒顫1例，低血鉀2例及肝損害1例，不良反應(yīng)發(fā)生率12.50%，經(jīng)對癥支持處理后均明顯改善。

2．3 典型病例圖 圖1為8歲急性淋巴細(xì)胞白血病患兒，圖2為5歲急性淋巴細(xì)胞白血病患兒。

圖1 A：右側(cè)額頂顳島葉交界區(qū)異常信號(內(nèi)有出血)；B：抗真菌治療1個月余后，病灶范圍及病灶周邊水腫范圍較前減小C：抗真菌治療3個月后，病灶較前減小；D：抗真菌治療半年

圖2 A：右側(cè)枕頂葉混合信號影；B：抗真菌治療1月，原病灶減小；C：抗真菌治療3個月，病灶較前明顯減小

3 討論

結(jié)果顯示，白血病患兒中男性、年齡>3～7歲發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染的風(fēng)險較高。關(guān)于發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染的原因可以歸結(jié)如下：(1)白血病導(dǎo)致粒細(xì)胞水平長期處于較低水平，且男性幼兒白血病發(fā)生人數(shù)明顯多于女性，且病情相對較重，因此發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染的風(fēng)險較高[3]；(2)年齡>3～7歲者在機體臟器結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育尚不成熟，再加上小兒臟器比較嬌嫩，機體抵抗能力相對較多，白血病對機體造成的損傷更易并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染[4]。由上述分析可知，對于男性、年齡>3～7歲的白血病患兒應(yīng)當(dāng)加強干預(yù)，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染。

本研究中假絲酵母菌屬和曲霉菌屬構(gòu)成比較高，說明白血病并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部感染患兒多由假絲酵母菌屬和曲霉菌屬感染引發(fā)，因此應(yīng)當(dāng)對白血病患兒腦脊液加強病原學(xué)檢查，以便及早明確真菌感染類型，以便對癥下藥，提高治療效果。目前臨床上對于白血病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染患兒的臨床診斷方法靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度均不理想，往往部分病例出現(xiàn)嚴(yán)重后果后才確診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染[5-6]。可知臨床表現(xiàn)觀察、輔助診斷和病原學(xué)檢查在此類病例診斷中往往不能達(dá)到理想的需求，仍需深入探討。

本文針對患兒在治療中參照“兩害相權(quán)取其輕”的原則，首先根據(jù)患兒的癥狀表現(xiàn)和治療需求確定在抗真菌治療過程中是否需要停止化療。眾所周知，化療盡管可控制白血病病情發(fā)展，但很可能會影響抗真菌治療效果，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)其他部位感染，因此并不能絕對保持化療的好壞，必須根據(jù)患兒的具體情況確定。在兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑聯(lián)合應(yīng)用治療過程中，醫(yī)務(wù)人員還同時給予患兒全面的照護(hù)措施，并指導(dǎo)家屬正確的照護(hù)方法，能夠為患兒快速康復(fù)出院、提高救治成功率提供重要的保證[7]。另一方面，兩性霉素B和伏立康唑均是臨床常用的抗真菌藥物，在患兒治療中不僅能夠快速減輕感染癥狀，還可提高臨床治療效果，降低病死率，其應(yīng)用成效和價值在既往臨床研究中也得到證實。由此可知，及早抗真菌治療和綜合照護(hù)均在白血病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染患兒中發(fā)揮中不可或缺的作用。本組32例患者經(jīng)治療和照護(hù)后好轉(zhuǎn)出院24例，不良反應(yīng)發(fā)生率12.50%，病死率6.25%，說明聯(lián)合治療方案易出現(xiàn)不良反應(yīng)，且盡管給予聯(lián)合抗真菌治療和綜合照護(hù)，但仍有死亡，提示白血病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染病情嚴(yán)重，預(yù)后較差，應(yīng)當(dāng)加強預(yù)防、治療和照護(hù)，才能獲取理想的成效。

綜上所述，白血病患兒一旦并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌感染，便會對患兒生命安全造成嚴(yán)重威脅，但當(dāng)前診斷、治療和照護(hù)方法尚不成熟，且作用效果并不理想。盡管上述方法具有一定的應(yīng)用成效，但也存在明顯不足。仍需要臨床醫(yī)學(xué)研究者積極思考、開拓創(chuàng)新，爭取早期開發(fā)理想的診斷、治療和照護(hù)方案。

[1] 滕玉琴，施鵬飛．護(hù)理干預(yù)對白血病化療后深部真菌感染效果的臨床研究[J]．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22(11)：2 339-2 341．

[2] 王羽，展新榮，張彥平．急性白血病化療后粒細(xì)胞缺乏患者深部真菌感染臨床分析[J]．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23(13)：3 116-3 117．

[3] 張大偉，吳敏媛，張瑞東，等．兒童急性白血病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染5例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]．中國小兒血液與腫瘤雜志，2009，14(3)：119-123．

[4] 高峰，朱夢波，馮術(shù)青，等．伏立康唑治療異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]．白血病·淋巴瘤，2012，21(4)：230-232．

[5] 宮立眾，杜亞楠，路平，等．確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]．臨床血液學(xué)雜志，2013，26(3)：183-186．

[6] 滕玉琴，施鵬飛．白血病患者化療后深部真菌感染的護(hù)理[J]．中國基層醫(yī)藥，2011，18(24)：3 454-3 455．

[7] 鄭冬麗．急性白血病化療期間真菌感染的臨床分析[J]．中國實用醫(yī)藥，2012，7(24)：85-86．

(收稿2017-01-13)

責(zé)任編輯：關(guān)慧

Clinical analysis of deep fungal infection of central nervous system in children with leukemia

Li Huixia，Zhang Hongmei，Huang Shan，Gao Haili

Department of Hematology and Onclology，Zhengzhou Children's Hospital，Zhengzhou 450052，China

Objective To analyze the clinical characteristics of deep fungal infection of central nervous system in children with leukemia，and to explore the methods of diagnosis and intervention．Methods Retrospective analysis of 32 leukemia patients with deep fungal infection in central nervous system in pediatric ward of our hospital from January 2013 to February 2016，，annlyze clinical characteristics，summarize the methods of diagnosis and intervention，in order to provide effective prevention and interventions for leukemia patients with deep fungal infections in the central nervous system．Results In the 32 cases，the composition of male，age more than from3 to 7 years old，Candida and Aspergillus was relatively high，The ratio was 75.00%，50.00%，40.62% and 25.00%，respectively．2 cases died after treatment，the fatality rate was 6.25%；the incidence rate of adverse reaction was 12.50% during the treatment．Conclusion Leukemia patients with deep fungal infections in the central nervous system were more occurred in male，the age more thanfrom 3 to 7 years old，from Candida and Aspergillus infection，the prognosis is poor，which can be given to amphotericin B and voriconazole treatment，combined with comprehensive care．

Leukemia；Deep fungal infection of central nervous system；Clinical features

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.14.017

李慧霞，副主任醫(yī)師，專業(yè)方向：小兒血液、腫瘤，Email：lihuixia1972@163．com

R747.9

A

1673-5110(2017)14-0052-04