128例克林霉素磷酸酯不良反應中文文獻分析

劉冬雪，封宇飛（國家老年醫學中心，北京醫院藥學部，北京 100730）

128例克林霉素磷酸酯不良反應中文文獻分析

劉冬雪，封宇飛（國家老年醫學中心，北京醫院藥學部，北京 100730）

目的：分析克林霉素磷酸酯不良反應的發生特點和臨床表現，為臨床合理用藥提供參考。方法：通過中國知網（CNKI）中國醫院數字圖書館CHKD期刊全文數據庫檢索1998年12月– 2017年3月有關克林霉素不良反應。對患者性別、年齡、用藥劑量及溶媒、ADR發生時間、原發疾病、聯合用藥及不良反應表現等進行統計分析。結果：共檢索出87篇文獻，128例。原發疾病以上呼吸道感染最多，為55例（43.0%）；所有不良反應中，發生過敏性休克32例，死亡1例。結論：在臨床應用過程中，克林霉素磷酸酯的不良反應臨床表現復雜，嚴重者可致死亡。

克林霉素磷酸酯；不良反應；文獻分析

克林霉素磷酸酯（clindamycin phosphate，CMP）是化學合成的克林霉素衍生物體外無抗菌活性，進入體內通過磷酸酯酶水解為克林霉素起到活性作用。該藥對革蘭陽性球菌及厭氧菌具有良好的抗菌活性，體內分布廣泛（除腦脊液外），尤其在骨組織及膽汁中可達高濃度，使用方便[1]。筆者對CMP所致不良反應的文獻進行總結，分析其不良反應發生特點及臨床表現，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

檢索1998年12月－2017年3月中國期刊全文數據庫（CNKI），以“克林霉素磷酸酯”、“不良反應”等為檢索詞進行檢索。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：符合2012年衛生部頒布的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[2]對藥品不良反應判斷標準，且患者性別、年齡、原發疾病、用藥方法與劑量、發生不良反應的時間、臨床表現、治療與轉歸等資料齊全的原始臨床病例報告。

排除標準：①同一病例重復報道；②綜述；③不符合診斷標準；④資料完整性和詳實性不符；⑤實驗研究（藥動學、藥效學研究、動物試驗、毒理學研究）；⑥群體用藥造成個別不良反應病例描述不詳。

1.3 分析方法

對納入分析的病例用Excel 2010建立病例數據庫，將患者性別、年齡、原發疾?。òㄋ幬镞^敏史）、用藥劑量、ADR發生時間、合并用藥、不良反應累及器官等進行信息整理和統計分析。

2 結果

2.1 檢索結果

檢索到符合納入標準文獻87篇，共計128例患者。所有病例均采用靜脈滴注的給藥方式。

2.2 患者性別與年齡分布

128例患者中，男性71例（55.5%），女性50例（39.1%），另有嬰兒7例（5.4%），性別不詳。男性比女性稍多。11 ～ 50歲的患者所發生的不良反應居多，共占68.8%。詳見表1。

表1 患者年齡分布Tab 1 Age distribution of patients

2.3 用藥劑量及溶媒

128例患者中，用藥劑量及頻次以0.6 g，qd的例數最多，共28例（21.9%），其余按構成比由高到低的順序依次為：1.2 g，qd的23例（18.0%）；0.9 g，qd和0.6 g，bid的各20例（15.6%）；0.3 g，qd的13例（10.2%）；1.8 g，qd的5例（3.9%）；0.9 g，bid的4例（3.1%）；0.4 g，qd的3例（2.3%）；未提及用法用量6例（4.7%），0.25 g，qd、0.75 g，qd、1 g，qd、1.5 g，qd和2.4 g，qd各1例及1.2 g，bid 1例。55例溶媒使用氯化鈉注射液（43.0%）；29例溶媒為各種濃度葡萄糖注射液（22.7%）；2例使用葡萄糖氯化鈉注射液（1.6%）；42例未提及（32.7%）。

2.4 ADR發生時間

128例患者中有125例（97.6%）詳細記載ADR發生時間，3例（2.4%）未提及。其中48例（37.5%）發生在第一次輸液中，第一次輸液后到第二次輸液中，共48例（37.5%），2日到一周內27例（21.0%），一周以后2例（1.6%）。

2.5 原發疾病與過敏史

原發疾病以上呼吸道感染最多，為55例（43.0%）；外傷皮膚感染及術后感染38例（29.7%）；扁桃體炎10例（7.8%）；肺部感染5例（3.9%）；泌尿道感染4例（3.1%）；不明原因高熱3例（2.3%）；以及結腸炎、牙髓炎、感染性休克、膽管炎、消化道出血、胃腸炎、附件炎、乳腺炎等。128例患者中，有藥物過敏史患者共計22例（17.2%），包括對青霉素、頭孢菌素及喹諾酮過敏；無藥物過敏史50例（39.1%）；56例（43.8%）未提及。

2.6 不良反應累及系統

128例患者中，發生過敏性休克32例，死亡1例，其余均對癥治療并康復；其次，大皰性表皮松解癥患者3例，對癥治療并康復；其他不良反應累及系統或器官的主要臨床表現見表2。

表2 不良反應累及系統的臨床表現Tab 2 The clinical manifestations of adverse reactions involving system

2.7 聯合用藥

128例患者病例中，涉及合并用藥的有29例（22.7%），聯合用藥主要是頭孢類藥物、丁胺卡那霉素、地塞米松、利巴韋林、氨甲苯酸、多索茶堿、鹽酸氨溴索、替硝唑、左氧氟沙星、骨肽注射液、清開靈等。

2.8 轉歸

128例患者發生不良反應均采取停藥并對癥治療，127例痊愈或好轉，1例死亡。

3 討論

隨著克林霉素磷酸酯的廣泛使用，其不良反應也隨之增多，國家藥品不良反應監測中心在2014年第2、3期《藥品不良反應信息通報》中，均通報了克林霉素磷酸酯注射液所致不良反應[3-4]。目的在于提醒廣大醫務人員應加強用藥監測。

3.1 性別、年齡、用藥劑量對ADR的影響

本研究中患者性別比例無統計學差異。年齡分布廣泛，從7個月嬰兒到85歲老年人均有不良反應發生，使用CMP的患者主要集中在11 ～ 50歲，共計88例（68.8%），其中各種原因導致外傷18例（14.1%）。51 ～ 70歲發生不良反應占到18.8%?？肆置顾亓姿狨ピ谀I組織中藥物濃度一過性數倍于最大血藥濃度，尿藥濃度過高可直接損害腎臟，老年人因肝腎功能退化，并容易出現腸道菌群失調等，因此發生ADR概率較高，故用藥時應密切監測。本研究中有13例6歲以下兒童，兒童腎功能發育尚未完全，腎小球通透性高，年齡越小發生ADR概率越高。盡管該藥說明書在“用法用量”部分標注了兒童的每公斤體重用量，1月齡以上，重癥感染1日劑量15 ～ 25 mg·kg-1，分為6或8 h一次靜滴給藥。128例患者中，10例兒童給藥劑量均沒有按體重給藥，存在不同程度的超劑量用藥現象，導致1例過敏性休克，3例肉眼血尿。因此，對于6歲以下兒童應慎用此藥。

3.2 過敏史對ADR發生的影響

該藥說明書并沒有標注在使用前需要作皮試的要求，因此臨床應用較廣泛。本研究128例患者中，有青霉素藥物過敏史的患者22例（17.2%），無青霉素過敏史50例（39.1%），近一半患者未提及。發生過敏性休克32例，過敏性休克是與致敏原與機體相互作用的反應，其發生通常與個人體質有關，是一種全身性炎癥反應，起病迅速，如不及時處理，可能危及生命，本組有1例死亡患者是因發生過敏性休克所致。128例患者中，有青霉素過敏史的患者發生CMP過敏性休克的有12例，未提及過敏史且發生過敏性休克的9例。大皰性表皮松解癥3例，此種不良反應的發生也與過敏有關，是藥疹中最嚴重的一型，發病急可由面部至全身，如搶救不及時可危及生命[5]。1例死亡患者曾有喹諾酮類藥物過敏史。因此應詳細詢問患者有無過敏史。如果發生過敏性休克應立即停用CMP，給予氧并立即注射腎上腺素及地塞米松等。

CMP蛋白結合率高達92% ～ 94%，靜注300 mg，10 min血藥濃度為7 μg·mL-1。體內分布廣泛，可進入唾液、痰、胸腔積液、膽汁、前列腺、肝臟、膀胱、闌尾、精液、軟組織、骨和關節等，也可透過胎膜，但不易進入腦脊液。在肝臟內代謝，部分代謝物可保留抗菌活性，代謝物由膽汁和尿液排泄，在尿中收集到的原形藥物約占體內總藥量的1/10，t1/2為2.4 ～ 3 h[6]。本組病例發生不良反應的時間在第二次輸液之前的有96例，占到75.0%，大部分過敏性休克發生在此時間段，1例在第四次輸液后發生過敏性休克搶救無效死亡。由此可見，在輸液中應密切觀察患者的情況，當ADR發生時，及時停藥并對癥治療，避免更嚴重的后果出現。

3.3 溶媒及滴注速度

本品為注射劑，應注意溶媒的選擇，配伍禁忌，特別是藥品配置的濃度，靜脈滴注0.6 g應加入不少于100 mL的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，稀釋成低于6 mg·mL-1濃度的溶液。滴速宜緩慢，至少輸注30 ～ 50 min。革蘭陽性需氧菌感染，1日600 ～1200 mg，分為2 ～ 4次肌注或靜滴；厭氧菌感染，一般1日1200 ～ 2700 mg，分為2 ～ 4次靜脈滴注。1 h內輸注量不超過1.2 g[6]。本組資料128例患者中，有3例溶媒使用10%葡萄糖注射劑，2例溶媒使用葡萄糖氯化鈉注射液，1例濃度高于6 mg·mL-1，均屬于不合理用藥，另有42例（32.8%）未提及使用溶媒情況。此藥有明確的使用溶媒的規定，建議臨床用藥時應按說明書要求使用溶媒，并在輸液期間密切觀察患者情況。

3.4 聯合用藥

128例病例中，聯合用藥29例，8例使用頭孢類抗生素，3例氨基糖苷類。在病理狀態下，個體對藥物敏感度會有很大不同。本組合用頭孢的8例患者中，除2例精神障礙，1例高熱，其余5例均發生皮膚紅疹發癢。因此，對有青霉素或頭孢菌素類過敏史的患者應慎用CMP，兩者是否有交叉過敏有待進一步研究。此外，CMP在與氨基糖苷類抗生素（丁胺卡那霉素）藥物聯合使用時，兩者之間的中樞抑制作用會出現累加效應，嚴重情況下會導致患者出現呼吸衰竭、心源性休克以及心臟性猝死。本組合用丁胺卡那霉素的3位患者均出現胸悶氣短癥狀。此外，克林霉素體內血漿蛋白結合率較高，與其他藥物聯合使用時應注意藥物相互作用。

3.5 原發疾病及ADR累及器官

抗菌藥物產生ADR的原因除了個體差異外，不合理應用也是主要原因[7]。128例ADR中，有55例（43.0%）原發疾病為上呼吸道感染，上呼吸道感染大多數由鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒及腺病毒等所致，CMP主要用于革蘭陽性菌和厭氧菌引起的感染，對病毒引起的上呼吸道感染不起作用。普通感冒、高熱一般無需使用抗菌藥物。建議臨床嚴格按照適應證用藥，必要時做細菌培養，避免藥物過度使用。

筆者對213例次ADR病例按累及器官及系統進行分類，發現CMP所致ADR涉及皮膚、泌尿系統、呼吸系統、消化系統、神經系統等多個器官或系統，居前三位的分別為全身癥狀（包括皮膚及其附件）、感官系統及呼吸系統損害，占總數的65.8%。其中全身癥狀中的過敏性休克占總數的25.0%，為變態反應，屬于B型不良反應。泌尿系統和消化系統損害各16例（7.5%），CMP所致泌尿系統ADR主要表現為肉眼血尿、蛋白尿、急性腎盂腎炎、腎功能衰竭等。肉眼血尿，是指肉眼看到血樣及顯微鏡顯示尿液中含有一定量的紅細胞時稱為血尿。任何原因導致腎小球基底膜皺縮、變薄、斷裂，或體內蓄積致腎臟排泄負荷過大，都會造成肉眼血尿的形成。CMP所致消化系統ADR主要表現為惡心嘔吐、腹痛腹瀉、呃逆、打嗝不止、藥物性肝炎等。CMP主要經肝臟代謝，對肝功能不全者，需謹慎使用該藥物，以免藥物代謝過慢。若患者出現ADR，需立即對癥處理，以免延誤治療。使用此藥應密切觀察患者尿顏色變化，定期檢查血常規，一旦發生血尿，應立即停用藥物，多飲水，臥床休息，同時給予止血劑等。

通過此次回顧性分析，還發現了一些CMP說明書上未提及的新的ADR/ADE，如骨骼肌肉癥狀：全身乏力、骨骼肌肉疼痛，四肢酸軟，四肢冰冷等。神經系統癥狀：精神亢奮、精神分裂、煩躁不安等。這可能與CMP的神經肌肉阻滯作用有關，CMP對神經肌肉的阻滯有多個作用部位，如突觸前、受體、通道及肌肉，在與其他中樞神經系統抑制藥以及某些抗生素（如氨基糖苷類）等聯合應用時，均可能因其各自的神經肌肉阻滯與中樞抑制作用的累加和協同出現肌肉松弛等。國家食品藥品監督管理局藥品標準（新藥轉正標準）第32冊示：克林霉素磷酸酯注射給藥可立即獲得高血藥濃度，廣泛分布到組織和體液中，在肺、扁桃體、肝膽、腹腔液、闌尾、前列腺及子宮輸卵管等，均可達高濃度，尤其骨關節組織中濃度較高為其特點[8]，故產生一系列骨骼肌肉癥狀。CMP透過血-腦脊液屏障的能力弱，在腦組織濃度低。由于產生神經系統的癥狀，可能是因為藥物超量，使其濃度過高，導致克林霉素磷酸酯透過血腦屏障到達腦組織中所致。故醫師在給予患者聯合用藥需警惕與克林霉素磷酸酯的相互作用，并且嚴格按照說明書推薦劑量使用，確?；颊哂盟幇踩⒂行А?/p>

[1] 梁雁，張本靜.北京市2121例克林霉素致不良反應分析[J].中國新藥雜志，2014，23（14）：1708-1711，1716.

[2] 北京食品藥品監督管理局.《藥品不良反應報告和監測管理辦法》 （衛生部令第81號）[EB/OL].（2015-07-06）[2016-12-12]. http://www.bjfda.gov.cn/bjfda/syaq/jcxx/jsgf/ypblfyjc78/334517/ index.html.

[3] 北京市衛生局.北京市基本藥物不良反應信息監測通報[EB/OL].（2014-08-20）[2016-12-12].http://www.bjfda.gov.cn/bjfda/syaq/ zlgg/ypl/191180/index.html.

[4] 北京市衛生局.北京市基本藥物不良反應信息監測通報[EB/OL].（2015-02-16）[2016-12-12].http://www.bjfda.gov.cn/bjfda/ gzdt14/tzgg/tz/212799/index.html.

[5] 高國珍，閆江，李曉霞，等.10例藥物性大皰性表皮松懈壞死癥治療體會[J].河北聯合大學學報（醫學版），2013，15（5）：695-696.

[6] 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.衛生部辦公廳關于加強克林霉素注射劑臨床使用管理的通知[S].衛辦醫政發[2009]107號.

[7] 王荔，劉曉慧.508例藥品不良反應回顧性分析[J].中國藥物應用與監測，2013，10（2）：97-100.

[8] 宗序玲，李亞楠.克林霉素磷酸酯導致中樞神經系統不良反應1例[J].齊齊哈爾醫學院學報，2016，37（31）：3988.

Chinese literature analysis on 128 cases of adverse drug reactions induced by clindamycin phosphate

LIU Dong-xue, FENG Yu-fei(Department of Pharmacy, Beijing Hospital, National Center of Gerontology, Beijing 100730, China)

Objective:To analyze the characteristics and clinical manifestations of adverse reactions induced by clindamycin phosphate, and provide reference for rational drug use in clinic.Methods:Through the China Hospital Knowledge Database (CHKD) journal full-text database of China National Knowledge Infrastructure (CNKI), adverse reactions related to clindamycin were retrieved from December 1998 to March 2017. The patient's gender, age, drug dosage and solvent, ADR occurrence time, primary disease, drug combination, and the performances of adverse reactions were analyzed statistically.Results:A total of 87 articles involved 128 cases were searched. The main primary disease was respiratory tract infection, accounting for 43.0% (55 cases). There were 32 cases of anaphylactic shock, 1 case of death.Conclusion:In the process of clinical application, clinical manifestations of adverse reaction induced by clindamycin phosphate were complex, and the severe cases could cause death.

Clindamycin phosphate; Adverse reaction; Literature analysis

R969.3

A

1672 – 8157(2017)04 – 0228 – 04

2017-01-15

2017-04-17）

臨床評價欄目介紹

封宇飛，男，主任藥師，主要從事醫院藥學工作。E-mail：fengyufei@126.com

劉冬雪，女，藥師，主要從事醫院藥學工作。E-mail：ameture_liu@163.com

為了緊扣藥物應用與監測主旨，關注臨床熱點藥物發展動態，我刊將臨床評價欄目設為重點欄目。此欄目主要刊載藥物的臨床研究、療效觀察、安全性評價、經濟學評估、循證藥學等內容。對于質量較高尤其是基金課題資助的稿件可以優先刊出，刊載周期為4～6個月。歡迎廣大醫、藥、護及科研工作者踴躍投稿。

撰寫要求：資料與方法中應包括患者入選、排除標準、分組及給藥方法、療效評價標準、觀察指標、統計學方法等具體內容；結果部分應有較充分的觀察指標相關數據；討論應結合近3 ～ 5年內相關文獻，探討主要的結果數據對臨床的指導意義。